[发明专利]茄呢醇衍生物、制备及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物、制备及其应用技术领域，涉及一种茄呢醇衍生物、制备及其应用。

背景技术

全反式多聚异戊二烯醇是一类具有全反式立体构型的多萜化合物，在生命体内，它是许多类异戊二烯复合物、异戊二烯基蛋白质及糖类化合物不可缺少的生物合成前体，并且在生命活动的初期，它做为生物膜及细胞的组成部分而具有重要的生化作用。茄呢醇天然存在于烟叶、马铃薯叶中，是具有九个异戊二烯单元的四倍半萜醇，茄呢醇的许多衍生物具有确切而重要的生理功能，近年来，茄呢醇衍生物的生理活性研究倍受关注，目前有关茄呢醇衍生物在抗肿瘤活性的报道日益增多，尤其是含茄呢基衍生物在抗肿瘤药物增效剂方面的研究更值得重视，专利号为6011069的美国专利公开了一种含有茄呢基的衍生物：N-茄呢基-N-3，4-二甲氧苯基丁二胺(SDB-乙二胺)，该化合物虽然具有明显的抗肿瘤药物增效作用，但体外抗肿瘤活性较弱。另外，在文献报道中较少出现通过酰胺化学键连接的茄呢醇衍生物，鉴于酰胺键在生物体内经过各种酶的作用后易于水解，而水解后的代谢物往往表现出各自原来就具备的生理作用，我们考虑将一些临床应用的药物或者药物前体通过酰胺化学键与具有明显生理活性的茄呢基哌嗪烷基胺进行连接，从而合成一系列新型的茄呢醇衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的茄呢醇衍生物。

本发明进一步的目的是提供一种操作简便、条件温和、反应收率高、适宜于工业化的茄呢醇衍生物制备方法。

本发明另外的目的是提供一种茄呢醇衍生物在制备抗肿瘤药物、抗肿瘤药物增效剂上的应用。

本发明采用以下技术方案来实现上述目的：一种茄呢醇衍生物，为以下通式化合物：

其中，n＝1～2，R为5-卤代嘧啶甲基、5-烷基取代嘧啶甲基、对位芳香基团取代苯甲基或者6-烷氧基萘取代乙基。

R优选为5-氟代嘧啶甲基、5-氯代嘧啶甲基、5-C_1～4烷基取代嘧啶甲基、对位苯基取代苯甲基、对位C_1～4烷基苯取代苯甲基、对位C_1～4烷氧基苯取代苯甲基、对位吡啶取代苯甲基、对位C_1～4烷基吡啶取代苯甲基、对位C_1～4烷氧基吡啶取代苯甲基或者6-C_1～4烷氧基萘取代乙基。

茄呢醇衍生物最优选为以下通式化合物：

其中，

n＝1时，R为或者

n＝2时，R为或者

茄呢醇衍生物的制备方法为：将N-茄呢基-N′-胺烷基哌嗪溶于有机溶剂中，在催化剂作用下与相应的原料酸反应，反应温度控制在0～25℃；反应时间为2～48小时，反应结束后过滤，滤液加入有机溶剂并用碱液洗涤，干燥剂干燥有机层，蒸除溶剂后，柱层析分离得本发明所述茄呢醇衍生物；其中所述催化剂为二烷基取代碳二酰亚胺类缩合剂与N-羟基亚胺类试剂的组合物；所述原料酸为5-卤代脲嘧啶乙酸、5-烷基取代脲嘧啶乙酸、对位芳香基团取代苯乙酸或者6-烷氧基萘取代乙酸；所述有机溶剂为多卤代烷烃或环醚类有机溶剂。

本发明所采用的原料N-茄呢基-N′-胺烷基哌嗪的制备方法方法参见：Wang，C.-J.；Wang，J.-H.；Gan，Y.；CHen，Zh.-Y.；Du，G.-J.；Zhao，J.^*Chin.Chem.Lett.2006，17，1301-1304。

所述催化剂优选为二环己基碳二酰亚胺、二异丙基碳二酰亚胺与1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺中各取任意一种试剂的组合物；所述原料酸优选为5-氟代嘧啶乙酸、5-氯代嘧啶乙酸、5-C_1～4烷基取代嘧啶乙酸、对苯基取代苯乙酸、对C_1～4烷基苯取代苯乙酸、对C_1～4烷氧基苯基苯乙酸、对吡啶苯乙酸、对C_1～4烷基吡啶基苯乙酸、对C_1～4烷氧基吡啶基苯乙酸、6-C_1～4烷氧基萘取代乙酸；所述有机溶剂优选为三氯甲烷或二氯甲烷。

N-茄呢基-N′-胺烷基哌嗪与原料酸的摩尔比为1∶1～2。

茄呢醇衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用。

茄呢醇衍生物在制备抗肿瘤药物增效剂上的应用。