[发明专利]3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，特别是涉及3-氨基奎宁二盐酸盐的合成方法。

背景技术

3-氨基奎宁二盐酸盐是手性配体的前体，由其可以合成手性配体用于不对称催化中；它也是合成镇吐类药物的重要原料。镇吐药的合成自70年代以来，一直是国内外医药行业关注的焦点和研究的热点。

文献报道(J.Chem.Soc.1952，74：2215-2218)以3-氨基奎宁盐酸盐为原料经肟化，还原而得，合成路线中采用了价昂的PtO₂催化剂。所以，人们一直在寻找简单、安全、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：以3-奎宁酮为原料室温下与盐酸羟胺反应生产3-奎宁酮肟，用价廉易得的碱金属为还原剂还原得3-氨基奎宁，反应条件温和，易操作，为工业化的实施提供了可能；3-奎宁酮肟在温和条件下与卤代烃反应，进而用价廉易得的硼氢化合物还原，操作安全易控制；以3-奎宁酮为原料直接用贵金属催化还原胺化，无需高温高压，操作安全简单，易于工业化。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：以3-奎宁酮盐酸盐为原料，经肟化和还原反应后得3-氨基奎宁，再用盐酸成盐而得3-氨基奎宁二盐酸盐；或者以3-奎宁酮盐酸盐为原料，经肟化、醚化、还原反应后得3-氨基奎宁，再成盐而得3-氨基奎宁二盐酸盐；直接用3-奎宁酮盐酸盐，在贵金属催化剂存在下，经还原胺化反应得3-氨基奎宁，再成盐而得3-氨基奎宁二盐酸盐。

本发明与现有技术相比具有的优点主要是：既可以采用分步方法将3-奎宁酮盐酸盐合成3-氨基奎宁二盐酸盐，也可以采用连续的一锅法直接合成3-氨基奎宁二盐酸盐，是几种从3-奎宁酮盐酸盐合成3-氨基奎宁二盐酸盐的有效简易方法。其中，将3-奎宁酮盐酸盐经肟化、还原来合成3-氨基奎宁二盐酸盐的总收率为58-60％，还原剂碱金属易得、价廉；将3-奎宁酮盐酸盐经肟化、醚化、还原来合成3-氨基奎宁二盐酸盐的总收率为70-75％，反应条件温和，操作安全易控制；将3-奎宁酮盐酸盐直接还原胺化制备3-氨基奎宁二盐酸盐的总收率为94 96％，无需用氢气，操作安全。以上方法简单，产率高，成本低，利于工业化生产，具有实用性。

具体实施方式

本发明提供的3-氨基奎宁二盐酸盐的合成方法有下述三种：

第一种方法：以3-奎宁酮盐酸盐为原料，经肟化和还原反应后得3-氨基奎宁，再用盐酸成盐而得3-氨基奎宁二盐酸盐。其中，肟化和还原反应采用以下的具体方法：

1)肟化反应：在有机溶剂中，3-奎宁酮盐酸盐与盐酸羟胺在除酸剂的碱作用下进行反应，盐酸羟胺、除酸剂与3-奎宁酮盐酸盐的摩尔比为1-3∶2-5∶1；反应完毕，由过滤、蒸干溶剂后直接用于下步反应，生成3-奎宁酮肟。

肟化反应式为：

上式中，(I)为3-奎宁酮盐酸盐，(II)为3-奎宁酮肟。

上述溶剂可以是有机极性溶剂，或非极性溶剂；所用除酸剂可以是有机碱，或无机碱。

2)还原反应：在有机溶剂中，3-奎宁酮肟用还原剂和有催化剂或无催化剂下于25-100℃下进行还原反应，其中，还原剂、有机溶剂、催化剂与3-奎宁酮肟的摩尔比是2-8∶7.510∶0.01-1∶1；反应完毕，获得3-氨基奎宁。

还原反应式为：

上式中，(II)为3-奎宁酮肟，(IV)为3-氨基奎宁。

上述的还原剂可以是碱金属钠、钾、锂，或氢气，或金属硼氢化合物；金属硼氢化合物采用硼氢化钠、硼氢化钾和氢化铝锂中的任一种。在还原反应中，所用催化剂可以是钯或碳、二氧化铂、钌和铑中的任一种；所用有机溶剂是THF、二氧六环和C_1-8的直链或支链脂肪醇。

第二种方法：以3-奎宁酮盐酸盐为原料，经肟化、醚化、还原反应后得3-氨基奎宁，再成盐而得3-氨基奎宁二盐酸盐。其中，肟化、醚化和还原反应采用以下具体的方法：

1)肟化反应：在有机溶剂中，3-奎宁酮盐酸盐与盐酸羟胺在除酸剂的碱作用下进行反应，三者的摩尔比为1∶1-3∶25；反应完毕，由过滤、蒸干溶剂后直接用于下步反应，生成3-奎宁酮肟。

肟化反应式为：

上式中，(I)为3-奎宁酮盐酸盐，(II)为3-奎宁酮肟。

上述溶剂可以是有机极性溶剂或非极性溶剂；所用除酸剂可以是有机碱，或无机碱。