[发明专利]一类具有抗炎活性的熊果酸噁唑啉类新药及其制备方法

说明书

技术背景

本发明是涉及天然产物及它的结构改造，特别是涉及到具有抗炎的熊果酸衍生物的合成。

熊果酸即3β-羟基-熊果-12-烯-28-酸(3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid，1)属于α-香树脂醇(α-amyrin)型五环三萜类化合物，它是自然界中分布较广的天然活性化合物，具有多种生物活性，如保肝、抗炎、抗肿瘤、抗艾滋病毒等多种作用，而且副作用小，毒性低，显示出较大的临床应用潜力.

熊果酸的结构式：

研究表明，熊果酸对角叉菜胶和右旋糖酐诱导的鼠爪水肿和棉球诱导的慢性肉芽肿有显著的抗炎活性。

目前，将熊果酸做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1410064中，报道了熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针剂及制备方法；公开号为CN1410065中提供一种熊果酸氰基丙烯酸酯纳米粒冻干粉针剂及制备方法；公开号为CN1410066中公开了熊果酸聚乳酸纳米粒冻干粉针剂及制备方法；公开号为CN1771968中公开了一种熊果酸脂肪儒注射剂及其制备方法；公开号为CN1857273中公开了一种熊果酸脂微球制剂及其制备方法。

有关熊果酸的药理研究也有很多，如熊斌等的“熊果酸药理学的研究进展”(《国外医学药学分册》，2004，31[3])；夏国豪等的“熊果酸抗肿瘤作用研究进展”(《国外医学肿瘤学分册》，2002，29[6])；王婷等的“熊果酸药理作用研究进展”(《中华医学研究杂志》)；等等。

发明内容

本发明的目的之一是以熊果酸为先导化合物，对其结构修饰从而合成新衍生物。

本发明的目的之二是合成一系列新的具有更好药理活性的抗炎类药物。

本发明的目的之三是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于抗炎类药物，使医生和/或病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。

本发明以熊果酸为先导化合物，对其结构改造得到的化合物，其结构式如式(I)所示：

其中，式中的R，R’可以是氢，苯基，取代苯基、甲基等如上所述的熊果酸衍生物I由以下步骤制备：

本发明用熊果酸与氯乙酸乙酯在丙酮中反应制得熊果酸乙氧甲酰基甲酯2，2与水合肼在无水乙醇中回流制得3，3在冰乙酸做催化剂下与羰基化合物缩合得到4，4在醋酸酐环合下得到I。

如上所述的熊果酸衍生物具有保肝和抗炎活性，可用于治疗肝炎和炎症疾病。

如上所述，本发明具有合成路线短，成本低，易于实现工业化生产等优点。

动物实验的结果表明，本发明上述的化合物(I)可以具有加强熊果酸的抗炎活性作用，增强药效。

按照《新药临床前研究指导原则》要求，采用了二甲苯至小鼠右耳致炎，左耳作对照的办法，本发明对上述化合物(I)和1所示母体化合物熊果酸进行了对比实验。

二甲苯致小鼠右耳致炎实验：将化合物5a～5g和UA(熊果酸)用0.5％CMC(羧甲基纤维素钠)液配制成0.2％浓度混悬液，以0.5％CMC液和0.75％阿司匹林溶液作为对照组，取昆明种小鼠66只，按体重随机分为11组，每组6只，雌雄各半.各组小鼠，每日给药一次，连续给药六天，于末次给药后30min,用二甲苯0.05ml/鼠涂抹每鼠右耳致炎，左耳作对照，致炎后30分钟脱颈椎处死小鼠，以7mm直径打孔器取下耳缘左、右耳片，分别用电子天平称重，以右、左耳片重量差表示肿胀度，进行组问显著差比较．实验结果见表1.

                         表1目标化合物的抗炎活性

        Table 1 Anti-inflammatory activities for target compounds

上述对比实验结果显示，本发明的熊果酸类化合物与其母体化合物1比较，在抗炎方面有更好的效果。

按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。

一下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于一下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明是通过下列步骤完成的：

1.熊果酸1与氯乙酸乙酯得到化合物2

2.化合物2与水合肼在无水乙醇中回流得到化合物3

3.化合物3与羰基化合物进一步缩合得到化合物4