[发明专利]三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有显著疗效作用的降血压药一坎地沙坦酯的一个重要中间体的制备方法，更具体的涉及由三苯甲基保护的坎地沙坦酯中间体的制备方法。 

背景技术

坎地沙坦酯是一种现已上市的非肽类血管紧张素II(AngII-1)受体拮抗剂药物，化学名为：(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羧酸]氧]乙酯。 

目前常见的合成方法主要有以下几种： 

一种是2，3-二氨基苯甲酸甲酯为原料经环合、亲核取代等一系列反应得最终产物坎地沙坦酯(Kubo.K，Kohara.Y等，J.Med.Chem.，1993，36：2343-2349)。一种路线是以3-硝基苯耳甲酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺化得到中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代、脱叔丁氧基羰基、还原、环合、四氮唑化、水解、氮保护、成酯、脱保护而得到坎地沙坦酯(Naka T，Nishikawa K等EP459136，1991；Kubo.K，Kohara.Y等，J.Med.Chem.，1993，36：2182-2196)。还有一种是直接以3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯为原料，经亲核取代，还原，环合，成酯、四氮唑化得到坎地沙坦酯(CN1204125C)。前两种方法都是先合成中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯，再水解，水解产物的结构中有两个活性氢，而且该路线较早引入具有较 高活性的四氮唑基，因此在整个合成路线中不得不增加相应的上保护基和脱保护基的辅助步骤，使操作复杂化，从而使坎地沙坦酯的大量制备成为困难。后一种方法虽然避免了前两种方法中存在的选择性保护和四氮唑基的N-保护和脱保护反应，简化了合成路线，但中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯不易购得，仍需要制备。 

综上所述，现有的的文献路线都是从某一中间体开始，或先构筑苯并咪唑环再与溴代联苯乙腈偶联，然后再合成四氮唑环；或是先与溴代联苯乙腈偶联，再构筑苯并咪唑，最后构筑四氮唑环。总之，每条路线都是特定的合成坎地沙坦的方法。 

发明内容

发明人经过研究将目标沙坦化合物的合成整合为两大模块的结合，即母核和联苯四氮唑两部分。这使得多个沙坦类药物(如氯沙坦钾、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦等)的合成共用溴代联苯四氮唑成为可能，从而简化了合成工艺，进而降低投资成本。合成路线如下： 

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明更进一步的详细说明： 

实施例12-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸的制备 

将200g3-硝基邻苯二甲酸、1L甲醇加入反应瓶中。冰水浴下滴加104mL氯化亚砜，2小时滴完；升温至回流，反应24h。反应混合物浓缩至干，加入石油醚洗涤；过滤，得2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸白色固体210.5g，收率为99％。 

实施例22-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的制备 

将100g2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸、800mL三氯甲烷、133.3mL98％硫酸依次加入反应瓶中。室温下分批加入叠氮钠56g，约100min加完；升温至50℃，反应22h。反应混合物冷却至室温，滗除溶剂，三氯甲烷洗涤，加入400mL水，过滤，得到黄色固体78.4g，收率为90％。 

实施例32-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之一 

将5g2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、50mL浓盐酸、25gSnCl₂·2H₂O依次加入反应瓶中，室温下反应5小时。反应混合物用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，有机相合并，蒸除溶剂，得2，3-二氨基-苯甲酸甲酯淡黄色固体4g。 

将上述得到的2，3-二氨基-苯甲酸甲酯、5.6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯依次加入反应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50mL H₂O，冷却至5℃，过滤，得到2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑白色固体4.25g，收率为75.8％。 

实施例42-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之二