[发明专利]一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地为一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑，即7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氢-2(1)-喹喏酮，是Otsuka制药公司研制的非典型抗精神病药，参见EP367141A、US4234585、CN1028104C等。阿立哌唑为喹啉酮衍生物，属第三代非典型抗精神病药物，具有独特的作用机制和药理特性。基础药理研究表明：本品对D2和D3及5-HT1A和5-HT2A受体有很强的亲和力(Ki值分别为0.34，0.8，1.7，3.4nmol/L)，对D4、5-HT2C和5-HT7、α1-受体和H1受体有较强的亲和力(Ki值分别为44，15，39，57和61nmol/L)，且对5-HT的再摄取点有较强的亲和力(Ki＝98nmol/L)。本品对胆碱能毒蕈碱受体没有作用(IC50>1000nmol/L)。与其他抗精神病药一样，本品抗精神病作用的确切机制尚未完全明了。临床用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和分裂情感障碍。

口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，是近年来研究开发的新型固体制剂。服用时可不需要水辅助吞咽，无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解，能在口腔中30秒内迅速崩解成细颗粒，很方便的完成服药过程；也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过黏膜吸收起效。它较普通片制剂吸收快，生物利用度高且服用方便。

制备口腔崩解片常用的制备工艺有冷冻干燥工艺、固态溶液技术、喷雾干燥工艺和直接压片工艺，前三种工艺较成熟，产品临床效果较理想，但成本高，工艺复杂，需要特殊设备，由于直接压片工艺简单，国内外已有越来越多的口腔崩解片采用直接压片法来制备。

直接压片法多采用具有较强可压性、有崩解性的微晶纤维素作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如交联羧甲纤维素钠(CCMSa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。用直接压片法制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料和各种辅料的比例，保证压片时流动性好、可压性强、崩解快，此外还要求所制得的片剂口感好。

由于口腔崩解片需在口腔中30秒内迅速崩解成细颗粒，往往压制的口崩片硬度都较低，包装需要特殊设备和包装材料，如李先何等在《口腔崩解片研制简介》(实用中西医结合临床2003年第3卷)中报道，该类制剂口腔崩解效果比较好，但口腔崩解片由于工艺上的特点，直接压片以较小的压力直接压片，因此成品的硬度较小，一般硬度为1-4公斤，脆碎程度较高，存在贮存和运输时难以保证其外观完整性的缺点。一般包装采用铝塑水泡眼包装，该包装具背揭设计。马萍等在《口腔崩解片的研制进展》(中国药师2004年第7卷)中报道直接压片的口腔崩解片硬度为2-4公斤。胡雪莲等在《口腔崩解片的研制进展》(中国医院药学杂志2005年第25卷)中报道直接压片的口腔崩解片的硬度低，包装一般采用铝塑水泡背揭包装设计，患者使用时避免损坏口腔崩解片，运输中易破碎。由此可以看出口腔崩解片等速释制剂，由于需要快速崩解，往往硬度比普通片低，包装设备都需要改进，且需要特殊的包装技术和材料，所以在保证口腔崩解片快速崩解特点的前提下，如何提高口腔崩解片硬度以适应在普通包装设备(如：铝塑泡罩包装)进行包装和解决运输过程中易破碎等成为制剂研究人员急需要解决的技术问题。

现有中国专利申请CN200410040023.1“阿立哌唑的口腔崩解片制剂及其制备方法”公开了制备阿立哌唑口腔崩解片的组方和制备方法。该方法采用的是粉末直接压片。但按照该专利方法制备的阿立哌唑口崩片存在片子硬度低，易破碎的缺点，包装需采用特殊设备。同时研究人员发现采用该专利方法放大生产阿立哌唑口崩片还存在流动性差，片重差异大，成品率低，生产成本高的问题，难以实现工业化的大生产。

发明内容

为克服现有技术中口腔崩解片剂存在的以上缺点，本发明一方面提供一种含有阿立哌唑的药物组合物。该组合物配方简单，制备工艺成熟，在保证崩解时限符合口腔崩解片质量要求的情况下，采用普通的片剂生产设备制备的阿立哌唑口腔崩解片硬度达到8-10kg，成功解决了口崩片不能采用一般包装设备包装的问题，并实现了工业化大生产。

本发明另一方面提供了该药物组合物的制备方法。

本发明采用以下技术方案：