[发明专利]一种靶向抗骨质疏松的药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种靶向抗骨质疏松的药物，属于化学药物领域。

背景技术

由于骨组织硬度大、渗透性差和特殊的生理生化过程，一般的给药途径很难使药物转运至有效部位；不仅降低了药物的治疗指数，而且也会对病人的非骨组织和器官造成不必要的毒副作用。因此，骨靶向药物具有非常重要的意义。骨基质中主要成分是羟基磷灰石(HA)，凡能与HA特异性结合的分子，即可作为骨靶向药物的载体，从而使药物能选择性地作用于骨靶组织。二膦酸是一类对骨有明显亲和性的化合物，二膦酸盐分子结构的一般式为：

二膦酸盐分子的结构特征决定了它的抑制骨重吸收能力。二膦酸盐分子的第一个重要特征是具有P-C-P键，二膦酸盐与焦磷酸盐一样通过磷酸根上的氧原子与钙离子螯合，形成二配位体。对磷酸根进行修饰如将1个或2个磷酸根甲基化，将减少二膦酸盐对钙的亲合力。二膦酸盐分子中的第二个重要特征是P-C-P键C上的2个取代基R₁和R₂。R₁一般为羟基，二膦酸盐与钙螯合，形成三配位体，增加了对钙离子的亲合力，R₁为氯原子或氢原子就会减弱对矿物的亲合力；R₁若为烃基，对钙几乎无作用。R₂侧链的结构对它的抗吸收性质起着决定性的作用，含伯胺基的二膦酸盐(如pamidronate和alendronate)比不含伯胺基的二膦酸盐(如etidronate和clodronate)的抗骨重吸收的能力强100倍以上，将胺基甲基化或引入含氮杂环，它们的抗骨重吸收能力，还将进一步提高，含仲胺或叔胺的二膦酸盐(如埃本膦酸钠，risedronate和zoledronate)是目前开发出的最强的二膦酸盐。R₂为烷基或卤素其抗骨重吸收能力将减弱。正是由于这种明确的骨靶向性，二膦酸不仅单独用于治疗骨病，还可与各种药物分子连接而成为骨靶向的药物。以二膦酸为载体的骨靶向药物，通过二膦酸分子中的一个膦酸基的羟基可以把诸如头孢菌素、庆大霉素、环丙沙星、5-氟尿嘧啶、阿霉素和顺铂等抗菌素和细胞毒类抗癌药与它相连，这样便获得了治疗骨肿瘤和骨组织感染等大量骨病的靶向药物。

对于骨质疏松的治疗方法较多，大致可为以下二类：一、减少骨吸收药物，二膦酸盐虽然对破骨细胞的的强大抑制作用，但其生物利用度不到1％；且影响了骨组织的正常骨改建。二、促进骨形成药物，2004年获准在欧洲上市的Strontium ranelate(雷诺锶盐)，临床前研究以及正在进行的临床研究都证明，雷诺锶盐有望成为具有促成骨作用的、同时具有拆耦联作用的骨质疏松症治疗药物。但该药存在用药剂量偏大、显效较慢、胃肠道副作用等不足。

总之，二膦酸对破骨细胞的的强大抑制作用，不但可以直接用作治疗骨质疏松的药物，而且二膦酸还可以作为骨靶向载体转运其他药物治疗骨质疏松症，但其生物利用度低。锶虽然对骨细胞的直接作用包括对成骨细胞的促进作用和对破骨细胞的抑制作用两个方面，主要体现在对成骨细胞分化的促进作用。但高剂量地摄人锶盐会产生非安全影响，起效慢、用药剂量大。

目前，迫切需要一种骨靶向性好，同时又具有促进骨形成和抑制骨吸收双重功能的治疗骨质疏松的药物

发明内容

本发明所要解决的技术方案是提供一种靶向抗骨质疏松的新化合物，同时具有促进骨形成和抑制骨吸收双重功能，其结构式为：

其中，R₁为C₁-C₄的低分子烃基，如甲基、乙基等，或伯胺基、仲胺基、叔胺基。其制备方法是由锶的盐与下式化合物的钠盐化学反应而成，

其中，R₁为C1-C4的低分子烃基，如甲基、乙基等，或伯胺基、仲胺基、叔胺基。

当R₁为甲基时为依替二膦酸锶，其制备方法如下：

依替二膦酸二钠溶于水，加入二氯化锶，搅拌后生成沉淀，过滤、干燥即得。其反应方程式如下：

本发明还提供了一种靶向抗骨质疏松的药物，它是由权利要求1所述化合物为有效成分，加上药学上可接受的辅料制备而成。