[发明专利]组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用。

背景技术

基因表达异常在许多疾病的发病机理中起着重要作用，这些疾病包括肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病。人的基因组以DNA、组蛋白和非组蛋白包装成的染色质结构存在，染色质结构在决定一个特定基因是否表达时起着重要的作用。总的说来，浓缩的染色质抑制转录，而转录活跃的基因往往位于开放的染色质中。

真核生物的DNA缠绕于组蛋白上形成核小体，核小体进一步缠绕形成染色质，组蛋白的修饰对基因的转录、DNA复制和修复起着重要的调节作用，包括甲基化、磷酸化、乙酰化等。其中，组蛋白的乙酰化状态由一对功能活跃的组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶(HDAC)催化进行，近年来发现一些有机物分子能竞争性抑制HDACs而影响组蛋白的乙酰化状态，从而发挥治疗肿瘤、心脏病、某些原虫病的作用，HDACs由此而成为药物作用的新靶标。

已经发现了几类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，包括(1)短链脂肪酸，如丁酸和苯丁酸；(2)有机异羟肟酸，如suberoylanilidehydroxamic acid(SAHA)和trichostatin A(TSA)；(3)含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基的环四肽，如trapoxin和HC-toxon；(4)不含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基的环四肽，如Apicidin和FK228；(5)苯甲酰胺类化合物，如MS-275(EP 0847992，US 2002/0103192，WO 02/26696，WO 01/70675，WO 01/18171)。其中，SAHA已经于2006年获得批准以Vorinostat(Zolinza)上市，用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CutaneousT-cell Lymphoma)(George S.Mack：Journal of the National Cancer Institute，2006；98(20)：1443-1444)。

WO 01/38322公开了一种具有下列结构通式(A)组蛋白去乙酞化酶抑制剂，

Cy-L¹-Ar—Y¹—C(O)—NH-Z  (A)

其中，Cy为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团可被取代基取代；

L¹为—(CH₂)_m—W—，m为0-4，W为—C(O)NH—，—S(O)₂NH—等；

Ar为取代芳基等；Y¹为直链或支链饱和烯烃基等；Z选自对苯氨基、吡啶基、噻二唑基和—O—M，其中M为H或药学可接受的阳离子。

WO 02/22577公开了一种具有下列结构通式(B)组蛋白去乙酞化酶抑制剂，

其中，R₁为H、卤素或直链C₁—C₆烷基；

R₂：选自H、C₁—C₁₀烷基、C₄—C₉环烷基、C₄—C₉杂环烷基、C₄—C₉杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等；

R₃和R₄为相同或不同并且彼此独立地为H、C₁—C₆烷基、酰基或酰氨基，或者R₃和R₄与和其相连的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR₈，或者R₂与和其相连的氮一起以及R₃与和其相连的碳一起可形成C₄-C₉杂环烷基、杂芳基、多环杂芳基、非芳族多环杂环或混合的芳基和非芳基多环杂环；

R₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄—C₉环烷基、C₄—C₉杂环烷基等；