[发明专利]多肽蛋白类药物舌下速溶纳米药膜及其三维打印制备方法

说明书

技术领域

本发明属多肽蛋白类药物给药系统领域，特别是涉及一种多肽蛋白类药物舌下速溶纳米药膜及其三维打印制备方法。

背景技术

由麻省理工学院Sachs等(US patent，NO.5204055，1993)人首先提出的三维打印(Three Dimensional Print，3DP)成形技术依据“逐层打印，层层叠加”的概念来制备具有特殊外型或复杂内部结构的物体。该技术以粉末为材料、加工过程非常灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高，是快速成形行业中最有生命力的新技术之一。该技术的关键设备——三维打印机一般由计算机终端、粉末处理系统(包括粉末喂料、铺层及回收)、喷头与粘接剂供给装置、精密平台及移动装置组成。

3DP成形技术具有传统制造业上从未有过的高度加工灵活性，无须传统粉末加工成型中的各种工具，不受任何几何形状的限制。由于喷涂的位置、喷涂次数、喷涂速度都可以随意控制；不同的材料可以通过不同喷头喷涂；喷涂物质可以是溶液、悬浮液、乳液及熔融物质等，因此3DP成形技术可以很容易地控制局部材料组成、微观结构及表面特性。同时由于将众多传统加工过程统一为在一台机器上进行不断重复粘结这样一个过程，易于设计研究，向工业生产转化过程中不存在规模化的问题，能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势。与其他快速成形技术相比，3DP成形技术有其独特优势：与激光选择性烧结相比，设备制造成本和工艺运行成本都要低很多；与熔融沉积相比，可以在常温下操作，运行更方便可靠；采用喷射粘结的方式避免了采用激光或加热熔融的方式，不会影响活性成分的活性。正因如此，三维打印成形技术从出现那一刻起，便在药剂学领域开始了各种各样的应用研究。

如Wu等[J.control.Release，1996，40(1)：77-87]首先采用3DP成形技术进行了植入给药系统制备研究；Katsta[J.control.Release，2000(66)：1-9]和Rowe[J control.Release，2000(66)：11-17]等用分别采用3DP成形技术进行了口服缓控释给药系统制备研究；WO2000/29202则公开了一种通过3DP成形技术制备的口含速溶崩释片；US2003/0198677A1公开了一种利用3DP成形技术制备的零级缓控释给药系统，该系统轴向用羟丙基甲基纤维素阻释，径向具有中心高圆周低的药物浓度梯度分布；余等[J Pharm Sci，2007(96)：2446-2456]采用3DP成形技术制备了一种通过租释材料的梯度分布获得零级控释效果的口服给药系统。在目前所有各类相关文献中所采用的药物都是以染料为模型，或者使用小分子合成化学类药物为研究对象，目前申请人没有发现将三维打印技术专门应用于多肽蛋白类药物给药系统的研究文献与专利，更没有发现整合三维打印技术和纳米技术的优势，制备多肽蛋白类药物经口给药系统的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种多肽蛋白类药物舌下速溶纳米药膜及其三维打印制备方法，利用三维打印技术能够精确控制剂量和药物在制剂中的位置，以及磷脂纳米体系的良好透膜性能，制备出一种能够在舌下迅速溶解的纳米药物膜片，整个工艺制备过程简单、自动化高、重现性好。

本发明的多肽蛋白类药物舌下速溶纳米药膜，是一种由多层粉末通过黏结成型的膜片，膜片的顶层和底层由含促渗剂的粘结液黏结形成，中间层的中心区域由含多肽蛋白类药物和大豆磷脂的微乳体系的黏结剂黏结成形，周边区域由与顶、底层相同的粘结液黏结形成。

所述的促渗剂是能打开黏膜连接、但不损伤黏膜的渗透促进剂，如氮酮、十二烷基硫酸钠等；

所述含促渗剂的粘结液是含0～8％促渗剂的乙醇水溶液作为粘结剂，优选含4％促渗剂的乙醇水溶液，其乙醇水溶液中乙醇含量为60～100％，优选90％；

所述微乳体系中的多肽蛋白类药物的含量为5～20％，优选10％；

所述的含有微乳体系的黏结剂能适合三维打印机使用的喷涂体系。

本发明的多肽蛋白类药物的舌下速溶纳米药膜的三维打印制备方法，包括下列步骤：

(1)采用纳米技术制备多肽蛋白类药物的微乳体系，配制铺层粉末和配制顶层、底层和中间层的周边区域粉末成形粘结剂；

(2)系统的粉末喂料装置先将固体粉末输送到平台上，由铺棒进行滚压铺层，随后由三维打印系统上喷头在X-Y平面的快慢双轨上运行，有选择性地在不同的区域喷涂粘结剂，将粉末粘结在一起，形成二维层状片；