[发明专利]硫辛酰胺在防治胰岛素抵抗中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物学和医学领域，更具体地，本发明涉及硫辛酰胺在提高胰岛素敏感性、防治胰岛素抵抗中的用途。

背景技术

2型糖尿病是受多种因素影响的复杂代谢性病症，源于环境因素和遗传易感性之间的相互作用；其可诱发一系列并发症，如心脑血管疾病、高血压、高脂血症、神经系统病变(如脑中风)、肾衰竭和肿瘤等等，成为严重影响人类健康的疾病。糖尿病人以每年6％的速度递增，预计在二十年内将达到三亿之众，在我国目前糖尿病人数已接近3000万，我国糖尿病和糖尿病前期患病率的迅速增长以及由于该病给人民健康和经济发展所带来的沉重负担，已经使糖尿病成为中国严重的公共卫生问题之一。

2型糖尿病的代表性病理特征是肌肉与脂肪等周边组织产生胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能损伤以至胰岛素分泌衰减等。至今本领域对二者的发生机制不详。线粒体是机体消耗氧和产生ATP的主要场所，在能量代谢和自由基代谢中，均占据着十分重要的地位。线粒体的氧化磷酸化是依靠线粒体DNA(mtDNA)编码并在线粒体内表达，线粒体有一套独立的转录和翻译体系是半自主性细胞器。因此，mtDNA及其编码基因的状况直接影响线粒体呼吸和ATP合成。线粒体基因突变和功能异常可引起胰岛素对葡萄糖利用的调节障碍。再者，随着膳食结构的改变，大量摄入高脂、高蛋白食物会导致代谢异常，若游离脂肪酸(FFA)增加超过线粒体β氧化的负荷，可以产生一系列效应：(1)长链脂肪酰CoA(LCA-CoA)和二乙酰甘油(DAGS)升高在骨骼肌中可以引起胰岛素抵抗，人体和动物实验已证实，FFA抑制基础状态和胰岛素刺激的组织对葡萄糖的利用，降低周围组织和肝脏对胰岛素的敏感性；(2)FFA可以上调线粒体内膜上解耦联蛋白2(UCP-2)的表达，随着UCP2的表达可使线粒体氧化磷酸化解耦联，导致线粒体合成ATP的效率降低，线粒体ROS释放增加，引起ATP耗竭，抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)；(3)直接激活炎症细胞释放细胞因子(TNF-α，leptin)；TNF-α可抑制脂肪细胞的IRSβ链和IRS-1的胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化，下调脂肪细胞的葡萄糖转运蛋白4-GLUT-4，也可使参与调节脂肪组织分化和能量储存的PPARγ活性降低。故TNF-α活性增高可导致胰岛素抵抗与高胰岛素血症，后者进一步促进脂肪合成，加重肥胖；但TNF-α本身又可在多方面限制脂肪细胞进一步成熟，形成脂肪堆积，使FFA水平增高。上述事件的发生将会导致促氧化和抗氧化机制的失衡，产生氧化应激和活性氧释放增加，又可引起脂质过氧化增加，脂质过氧化产物又损伤线粒体DNA，从而抑制呼吸链的电子传递，进一步促进活性氧的增多，形成恶性循环。同时脂代谢异常导致的“脂毒性”经历了起病初期对胰岛素抵抗的代偿，到失代偿，直至最后出现β细胞的凋亡和胰岛的结构破坏，β细胞的功能衰退也由可逆转为不可逆。研究资料表明，FFA可能影响前胰岛素原启动子的转录、活化，抑制它的合成速率和mRNA表达，使胰腺内甘油三酯含量增加，持续的细胞内甘油三酯堆积可以导致β细胞功能障碍，结构破坏，细胞数量减少，发生凋亡。而细胞内甘油三酯堆积是引起β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能障碍的重要原因。

因此，线粒体损伤被认为是产生糖脂代谢紊乱，导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷的重要机制。预防线粒体的氧化损伤并促进线粒体修复和生成，改善糖脂代谢是防治胰岛素抵抗和2型糖尿病的一种有效途径。

并且，脂肪组织不再单纯地被认为仅仅是储存能量的组织，而是具有复杂代谢和内分泌功能的器官，参与调控机体的能量代谢。脂肪细胞的糖脂代谢功能紊乱和分化异常可导致胰岛素抵抗，诱发2型糖尿病和心血管疾病的发生和发展。正因为脂肪组织作为内分泌器官对机体的能量代谢发挥调节作用，使其成为治疗肥胖，2型糖尿病和心血管疾病药物的靶组织。

综上，尽管本领域对于糖尿病的发病机制有所了解，然而目前还缺乏防治糖尿病或胰岛素抵抗的有效药物。

发明内容

本发明的目的在于提供硫辛酰胺在提高胰岛素敏感性、防治胰岛素抵抗方面的新用途。

在本发明的第一方面，提供一种硫辛酰胺的用途，用于制备提高胰岛素敏感性或防治胰岛素抵抗的组合物。

在另一优选例中，所述的组合物还用于调节糖代谢或脂代谢。

在另一优选例中，所述的组合物还用于：

提高细胞内过氧化物激活酶转录因子-γ激活因子-1α(PGC-1α)的表达；

提高细胞内线粒体转录因子A(mtTFA)和核呼吸因子1(NRF1)的表达；

提高细胞内线粒体DNA生成；