[发明专利]一种碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体的制备方法有效
申请号: | 200710045325.1 | 申请日: | 2007-08-28 |
公开(公告)号: | CN101376643A | 公开(公告)日: | 2009-03-04 |
发明(设计)人: | 陆洋;单晓燕;时惠麟 | 申请(专利权)人: | 上海医药工业研究院 |
主分类号: | C07D207/16 | 分类号: | C07D207/16;C07D477/20 |
代理公司: | 上海智信专利代理有限公司 | 代理人: | 薛琦 |
地址: | 200040*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 青霉 青霉素 中间体 制备 方法 | ||
1.一种如式VII所示的中间体的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)在非质子性有机溶剂中,有机碱试剂催化下,将如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄反应;
(2)醇类溶剂中,将如式II所示的化合物在二水合氯化亚锡的作用下,加热进行反应,之后采用无机碱调节pH至碱性;
(3)非极性溶剂中,将如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯进行缩合反应;其中,PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示;
(4)非极性试剂中,有机碱试剂催化下,将如式IV所示的化合物与甲磺酰氯反应;
(5)非质子性极性溶剂中,将如式V所示的化合物与硫代乙酸钾加热反应;
(6)溶剂中,将如式VI所示的化合物在酸性或碱性条件下水解即可;
式I 式II
式III
式IX 式IV
其中,PMB为 PNZ为 Ms为甲磺酰基;Ac为乙酰基。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的如式I所示的化合物与4-甲氧基氯化苄的摩尔比为1:1.5~1:2。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的非质子性溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或异丙醚。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的有机碱试剂的用量为如式I所示的化合物摩尔量的1.5~2倍。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的反应的温度为40~60℃。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的反应的时间为4-7小时。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的二水合氯化亚锡的用量为如式II所示的化合物摩尔量的4~6倍。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的加热的温度为50-75℃。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的反应的时间为30~60分钟。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碱性为pH≥9。
13.如权利要求12所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碱性为pH=10~11。
14.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯的摩尔比值小于或等于2。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的如式III所示的化合物与PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯的摩尔比值为1.01~1.1。
16.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的反应的温度为-10-0℃。
17.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的反应的时间为2-5小时。
18.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的PNZ L-羟基脯氨酸的活化酯由下述方法制得:非极性溶剂中,在有机碱作用下,将PNZ L-羟基脯氨酸与氯甲酸酯反应即可;其中,PNZ L-羟基脯氨酸如式IX所示。
19.如权利要求18所述的方法,其特征在于:所述的氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸异丁酯。
20.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(4)中,所述的甲磺酰氯的用量为如式IV所示的化合物的摩尔量的1~4倍。
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