[发明专利]一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及叔亮氨酸，具体涉及叔亮氨酸制备方法，特别是指一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法。

背景技术

光学纯度的叔亮氨酸，是一种非蛋白类氨基酸，常作为手性工具用于不对称合成和生物抑制剂及肽等。由于它的重要性，目前报道的制备方法也有很多，主要有拆分法和不对称合成法以及生物酶合成法。传统的拆分方法，特别是对于手性酸和胺的制备，由于大规模生产的简单性和可操作性、适合于间歇式生产等特点，仍然被广泛采用。

在1934年，光学纯度的叔亮氨酸通过用番木鳖碱拆分消旋的N-甲酰基-叔亮氨酸被首次制备出来(Physiol.Chem.1934，228)，其后又先后报道了：用二苯甲酰酒石酸拆分叔亮氨酸甲酯或乙酯(Chem.Ber，1964，97 & J.Am.Chem.Soc，1979，101)；用番木鳖碱拆分N-硫代苯甲酰-叔亮氨酸(J.Am.Chem.Soc，1979，101)；用奎宁或奎尼定拆分N-苯甲氧酰基-叔亮氨酸(Bull.Chem，Soc.Jpn，1979，52)；用金鸡纳啶拆分N-乙酰基-叔亮氨酸等很多方法，但这些方法都一个共同的缺点就是需要先将消旋叔亮氨酸衍生化，然后再用拆分剂来拆分，所用到的拆分剂都价格昂贵，并且拆分纯度不高，需要多次重结晶，收率很低。

1968年，T.Tanabe等对传统的合成叔亮氨酸工艺中的前步原料叔酸酰胺用酒石酸拆分的方法，其工艺是：将叔酸酰胺与光学纯酒石酸溶于水中，置于冰箱里过夜，次日过滤，所得盐经多次重结晶后，溶于盐酸后通过离子交换树脂柱分离出拆分剂酒石酸和光学纯度的叔亮酰胺，拆分总体收率约为20％(Bull.Chem，Soc.Jpn，1968，41(9)，2178～2179)。该方法与上述方法相比较，省去了衍生化的麻烦，且所用拆分剂价格也比较低廉；但是它仍存在拆分纯度很低，需要多次重结晶，收率低，操作条件要求高，分离困难等缺陷。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法，该方法拆分纯度高、操作简便、快捷、产物收率高、生产成本得到极大降低。

为了实现上述目的，本发明的采用的技术方案如下：

一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特点是，包括步骤：

(1)消旋叔亮酰胺与光学纯酸性拆分剂在拆分溶剂中反应成盐析出；

(2)根据旋光度，所述盐直接或经过重结晶后，在水中经稀酸置换处理，用有机溶剂萃取，获得有机层和无机层；

(3)较低温度下搅拌所述无机层，再经碱液调节至碱性pH后，析出大量固体，洗涤烘干所述固体，即得所述光学纯度叔亮氨酸。

较佳地，所述光学纯酸性拆分剂为光学纯扁桃酸、光学纯对甲基二苯甲酰酒石酸(以下简称DTTA)或光学纯二苯甲酰酒石酸(以下简称DBTA)。一般，所述消旋叔亮酰胺与所述光学纯扁桃酸的摩尔比为1∶0.5～1∶1；与DTTA的摩尔比为1∶0.25～1∶1；与DBTA的摩尔比为1∶0.25～1∶1。

较佳地，所述拆分溶剂为C1～C4的低级醇、C1～C4的低级醇与水的混合溶剂、C3～C4的低级酮或C3～C4的低级酮与水的混合溶剂。

较佳地，所述有机溶剂为醚类，酯类，芳香类或卤代烷烃类。

上述制备光学纯度叔亮氨酸的方法，还可以包括步骤：(4)干燥所述有机层，过滤后浓缩、烘干，回收所述光学纯酸性拆分剂。

较佳地，所述稀酸的浓度＞0mol/L且≤2mol/L。所述稀酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等强酸性试剂。

较佳地，所述搅拌的温度为10℃～50℃。

较佳地，所述碱性pH为7～8。

所以，本发明涉及一种以拆分起始原料消旋叔亮酰胺来制备光学纯度叔亮氨酸的方法，通过用光学纯酸性拆分剂对起始原料消旋叔亮酰胺拆分获得光学纯度的拆分剂盐，然后将该盐溶于酸性水溶液中，加入有机溶剂提取出拆分剂，水相加热继续水解，便得到光学纯度叔亮氨酸；将提取溶剂浓缩干即可高效回收拆分剂。

本发明拆分反应条件温和，拆分所得叔亮酰胺拆分剂盐光学纯度高，不需重结晶或只需一次重结晶便可用于下步投料，拆分收率高，不小于34％；拆分所得的盐经酸性置换后与拆分剂通过两相萃取法分离，简捷方便，不需要过离子交换柱；只需将水相继续水解即得光学纯度叔亮氨酸，将有机相浓缩便可高收率高纯度回收拆分剂，整个过程拆分纯度高、操作简便、快捷、产物收率高、生产成本得到极大降低。

具体实施方式

本发明的技术路线图如下：