[发明专利]一种酯类化合物及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(I)及其类似物(III)的制备方法。

背景技术

2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯(I)及其类似物(III)是合成20(S)-喜树碱[20(S)-camptothecin]类抗癌药物的关键中间体。本化合物未有报道(R1＝乙基；R2＝乙基)，反应多是在原位先进行卤代再进行后续反应。本反应能够避免复杂的卤代反应，从而为喜树碱类化合物的合成提供了新方法。此类反应的通常合成方法是低温下用强碱及过氧化物进行反应，存在着很大缺陷，如条件苛刻、操作不便、环境不友好等。

发明内容

本发明目的在于提供克服现有技术的不足，提供一种简便高效的氧化方法制备2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯类化合物(I)及其类似物(III)，并为合成喜树碱提供了一种新的合成路线。

本发明在非质子溶剂中，在自由基引发剂及少量的醇存在下，通入氧气将2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)的α位氧化生成带有羟基的氧化产物2-乙基-2-羟基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(I)及其类似物(III)。收率为44.1％，纯度大于96％。此方法操作简便，环境污染小，适合工业化生产。

本发明中2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与自由基引发剂、碱、醇的摩尔比为0.001～0.2∶0.1～10∶0.001～0.2，反应即可顺利进行。化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1∶10～80，有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或两者的混合物(DMF∶THF＝1∶3～1∶5)，溶剂可以回收利用，控制反应温度为10～150℃，反应时间为1～50小时。

本发明最佳反应条件为：

(1)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与自由基引发剂的摩尔比为1∶0.01～0.1。

(2)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与碱的摩尔比为0.1～1。

本发明中，反应用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化铯、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或二异丙基氨基锂(LDA)等；反应用的自由基引发剂为碘、二甲基偶氮异丁腈(AIBN)或过氧化二苯甲酰(BPO)等；反应用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等；有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃或异丙醚等。

(3)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与醇的与醇的摩尔比为1∶0.001～0.01。

(4)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸酯类化合物(II)与有机溶剂最优的重量体积比为1∶10～50。

(5)反应的最佳温度为40～70℃，反应时间为6～30小时。

(6)自由基引发剂为碘。

(7)有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或两者的混合物(DMF∶THF＝1∶4)。

本反应具有操作简便，环境污染小，纯度高，成本低等优点，有良好的工业化前景。

具体实施方式