[发明专利]去铁酮及其制剂在制备防治蒽环类药物心脏毒性药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，涉及去铁酮及其制剂的药用新用途。具体涉及去铁酮(Deferiprone)及其制剂在防治蒽环类药物心脏毒性中的应用。

背景技术

蒽环类药物在肿瘤的化学治疗中占有重要地位，具有广谱、高效的优点，其主要作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，抑制肿瘤细胞的增殖。它既抑制DNA的合成又抑制RNA的合成，所以对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。然而，蒽环类药物的剂量累积性心脏毒性限制了其临床应用，并增加了患者的痛苦和负担。以阿霉素(Doxorubicin，DOX)为例，阿霉素心肌病的死亡率为40％，阿霉素诱导的充血性心力衰竭病死率高达33％～70％。

针对蒽环类药物心脏毒理机制寻找心肌保护剂是防治蒽环类药物心脏毒性的途径之一。现有研究曾采用若干药物用于预防蒽环类药物的心脏毒性，其中疗效肯定者寥寥无几。目前，仅右雷佐生(Dexrazoxane)获美国食品药品监督局(FDA)批准用于临床防治阿霉素心脏毒性。右雷佐生疗效较确切，但价格昂贵，且只能以乳酸溶液溶解后缓慢静推。此外，右雷佐生可加重阿霉素对骨髓的抑制，部分患者无法耐受，因此，仍需研发疗效确切，给药方便，价格适中的心肌保护剂。

去铁酮(1，2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one，Deferiprone，DEF)为第一个口服铁离子络合剂，1999年经欧盟批准上市，用于对去铁胺(Deferoxamine)治疗禁忌的重症地中海贫血患者因需经常输血所致铁过量的治疗^[Brittenham GM.Iron chelators and irontoxicity[J].Alcohol，2003，30(2)：151-158；Pierre TGS.Deferiprone versus desferrioxamine in thalassaemia，and T2^*validation and utility[J].The Lancet，2003，361(9352)：182-182；Kontoghiorghes GJ，AgarwalMB，Tondury P，et al.Deferiprone or fatal iron toxic effects？[J].The Lancet，2001，357(9259)：882-883^]。去铁酮属于3-羟基-4-吡啶酮类化合物，分子量139.2，pKa3.5，24℃水中溶解度为16～18mg/ml。在pH 7.4的条件下，去铁酮与Fe³⁺以3∶1比例结合形成复合物(DEF-Fe³⁺)¹Kontoghiorghes GJ.Comparative Efficacy and Toxicity of Desferrioxamine，Deferiprone and Other Iron andAluminum Chelating Drugs[J].Toxicology Letters，1995，80(1-3)：1-18.^]。去铁酮口服后从胃部迅速吸收，血浆半衰期从0.8小时到2.3小时不等，主要经肝脏代谢，以葡萄糖酸或铁络合物的形式从尿中排出。有研究运用磁共振T2成像技术对长期使用去铁酮或去铁胺的地中海贫血患者的心肌铁含量进行监测，结果发现去铁酮比去铁胺更能有效地降低心肌铁含量，去铁酮治疗者的心功能较好，其心脏射血分数(LVEF)高于去铁胺治疗者^[Anderson LJ，Wonke B，Prescott E，et al.Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneousdesferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia[J].Lancet，2002，360(9332)：516-520^]。体外细胞试验结果显示，去铁酮及其Fe³⁺复合物都可有效防止缺血-再灌注对肝细胞的损伤^[Moridani MY，O′Brien PJ.Iron complexes of deferiprone and dietaryplant catechols as cytoprotective superoxide radical scavengers[J].Biochemical Pharmacology，2001，62(12)：1579-1585^]，并能够减轻阿霉素对离体心肌细胞的损伤^[Link G，Tirosh R，Pinson A，et al.Roleof iron in the potentiation of anthracycline cardiotoxicity：Identification of heart cell mitochondria as a majorsite of iron-anthracycline interaction[J].Journal of Laboratory and Clinical Medicine，1996，127(3)：272-278；