[发明专利]大环内酯类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及源于中国渤海潮间带植物盐地碱蓬(Suaeda salsa)根内的海洋芽 孢杆菌产生的对植物病原菌具有拮抗活性的3个新的大环内酯类化合物 Macrolactin O、P、Q及其制备方法和在农药中的应用。

发明背景

海洋微生物以其不同于陆地微生物的生长环境而具有一些独特的代谢途径， 因此产生大量的结构新颖的活性代谢产物，这些结构新颖的活性代谢产物成为开 发海洋药物的重要基础和源泉。如从海洋微生物中发现并研制成功的第一个新抗 生素——头孢菌素，开创了开发海洋抗生素的先河。日本又从海洋细菌中分离到 了广谱、低毒的抗生素——伊他霉素(天神霉素)，并进行人工修饰与合成。

Gustafson等(1989)从一株深海细菌中分离得到新化合物Macrolactin A-F， Macrolactin A-F共同结构是一个24C的大环内酯。研究发现，MacrolactinA具有抗 HIV活性、保护T细胞最高浓度为10μg/ml；抑制单纯疱疹病毒I型、II型的IC₅₀分别为5.0μg/ml和8.3μg/ml；抑制B16-F10(黑色素瘤)体外复制的IC₅₀为3.5μg/ml。 同时，Macrolactin A具有抑制金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌作用。Macrolactin B 在32μg/ml时对金黄色葡萄球菌的抑制率为85％。

Kim等(1997)从Actinomadura sp.培养液中分离出macrolatin A，可作为一种 神经元细胞保护剂。

Cho等(2004)从约100株微生物中筛选到一株解淀粉芽孢杆菌CHO104，从 其发酵液中分离得到macrolactin A，研究发现该化合物能够非常有效地抑制金黄 色葡萄球菌、大肠杆菌和灰葡萄孢菌的生长。

Tomokazu等(1997)从一株芽孢杆菌PP19-H3中，分离得到了6个新的大 环内酯化合物Macrolactins G-L，这些化合物本身不仅具有良好的杀菌活性，而且 作为杀菌剂对产生耐药性的细菌也非常有效。

Chutima等(2000)从源于海洋的芽孢杆菌Sc026发酵液中分离得到已知结 构化合物Macrolactin F和两个新结构化合物7-O-succinyl macrolactin F及 7-O-succinyl macrolactin A，这3个化合物对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌均有 抑制作用。

Tomokazu等(1997)从芽孢杆菌PP19-H3培养液中分离得到Macrolactin M， 其对金黄色葡萄球菌的MIC为0.38μg/ml。

Yoo等(2006)研究发现，Macrolactin N能够抑制金黄色葡萄球菌的肽脱甲 酰化酶，其IC₅₀为7.5mM；同时具有抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢 杆菌生长的活性，其MIC均为100μg/ml。

Magally等(2006)中分离得到一株源自土壤的枯草芽孢杆菌，从其发酵液 中分离得到一个新抗生素7-O-malonyl macrolactin A(MMA)，MMA能够对许多 耐多种药物的革兰氏阳性菌具有较好的抑制作用，例如该物质可抑制耐甲氧西林 的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠道球菌和洋葱伯克霍尔德菌的变种。

从海洋生物中寻找新的生物农药是一种有效的途径，日本从海洋沙蚕中提取 沙蚕毒素，并成功开发成一种广谱高效杀虫剂——巴丹，占日本杀虫剂总消耗量 的20％，并大量输出国外。

然而，本领域中仍然需要从海洋生物中寻找新的高效的生物农药。

本发明涉及的海洋细菌是一株海洋芽孢杆菌Bacillus marinus，有文献报道可 以从采自海洋的芽孢杆菌中分离得到Macrolactin系列化合物。本发明报道了一株 海洋芽孢杆菌Bacillus marinus B-9987产生的3个新的大环内酯类化合物 Macrolactin O、P和Q，研究发现，这3个新化合物对交链孢和稻瘟霉具有很好的 抑制活性。此外还发现，含有该类物质的海洋芽孢杆菌Bacillus marinus B-9987发 酵浓缩液可有效抑制植物病原菌的生长。

发明内容