[发明专利]一种聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属纳米囊技术领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊及其制备方法和应用。

背景技术

氰基丙烯酸烷基酯(ACA)是一种常用的生物医学材料，因其具有良好的生物降解性、较低的毒性等特点，而被广泛应用于手术缝合、组织工程等医学领域。氰基丙烯酸烷基酯反应活性较高，常温下痕量的亲核物质(如水分子)就可引发聚合反应。20世纪70年代末，Couvreur首次在含有稳定剂的10^-2～10^-3mol·L^-1的盐酸溶液中合成了聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒(Couvreur P，et al.，J.Pharm.Sci.1979，68，1521～1524)。此后，聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)纳米粒的研究日益受到重视。传统的制备方法包括乳液聚合法、界面聚合法等。PACA纳米粒易被网状内皮系统吞噬，血液中清除速度较快，主要靶向于肝、脾、骨髓等组织。对PACA纳米粒表面进行修饰可增强其亲水性、减少肝脏巨噬细胞吞噬、延长体内循环时间、增加对细胞膜的黏附能力等，另外，还可实现对其它器官的主动靶向。

聚乙二醇(PEG)为广泛使用的表面修饰材料，具有与水分子结合力强、柔性大、毒性和免疫原性低等特性。有研究将PEG与聚氰基丙烯酸烷基酯共聚形成纳米粒，利用聚乙二醇亲水长链的长循环特性逃避巨噬细胞的吞噬，从而延长药物在血液中的半衰期，并提高纳米粒的生物相容性(Peracchia MT，et al.，Biomaterials，1999，20：1269-1275)。PEG-PACA的制备多采用如下路线：首先合成氰基乙酸聚乙二醇单甲醚酯和氰基乙酸酯，再将两者以一定比例混合反应，得到共聚物PEG-co-PACA(Peracchia MT，et al.，Macromolecules，1997，30(4)：846-851；Peracchia MT，et al.，Pharm Res，1998，15(4)：550-556)。该工艺过程复杂、控制困难、且需使用有毒试剂，使PEG-co-PACA的生物相容性受到质疑。聚乙二醇聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒因亲水性较强，以其为给药载体，脂溶性药物的载药量较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊及其制备方法和应用。以克服现有技术的不足和缺陷。

本发明的构思如下：

首先将油相与含有聚乙二醇的酸性水溶液混合，通过超声形成高速剪切力使油水界面张力下降，从而得到稳定的微乳液，这种以疏水性油相为核心的纳米颗粒可看作一个纳米级反应器，并且油相核心抑制Ostwald熟化现象。加入氰基丙烯酸烷基酯单体，单体会自动向油相核心富集，在油水界面处被聚乙二醇引发，发生阴离子聚合反应，形成纳米囊。本发明将聚乙二醇偶联和氰基丙烯酸烷基酯聚合相结合，其中聚乙二醇分子既是聚合反应的引发剂，也是微乳体系的稳定剂。

聚乙二醇引发氰基丙烯酸烷基酯单体聚合的过程如下：

Nu^-为PEG分子。

本发明提出的聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊，以液态脂肪酸酯为囊芯，至少一种聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯为囊壳组成。

所述的液态脂肪酸酯为油酸酯、亚油酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯或中链甘油三酸酯中的一种或一种以上。其中优选油酸乙酯和中链甘油三酸酯。

所述的氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸异丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一种或一种以上。

所述的聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇5000、单甲氧基聚乙二醇2000和单甲氧基聚乙二醇5000中的一种。

所述的聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊，其直径为110～280nm。

本发明的聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊，其制备方法如下：

(1)在浓度为2％～20％(mg/ml)/pH值低于2的聚乙二醇酸溶液中加入液态脂肪酸酯，液态脂肪酸酯在酸溶液中的浓度为0.1％-1％mg/ml；超声分散均匀，得微乳液；

(2)将氰基丙烯酸烷基酯加至步骤(1)所得的微乳液中，超声，搅拌反应3～24h，得聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊混悬液；

(3)将上述混悬液纯化，即得聚乙二醇修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米囊。

所述的液态脂肪酸酯为油酸酯、亚油酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯或中链甘油三酸酯中的一种或一种以上。其中优选油酸乙酯和中链甘油三酸酯。