[发明专利]溴呋啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种医药技术领域的制备方法，具体是一种溴呋啶的制备方法。

技术背景

溴呋啶：(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶，简称BVDU，为嘧啶核苷衍生物。该化合物是目前活性最强的抗水痘-疱疹病毒(VZV)药物，其效力为阿昔洛韦的1000倍。溴呋啶主要用于带状疱疹、水痘病毒性皮肤病和I型单纯性病毒所引起的先天性免疫功能低下；或继发性免疫缺损病人进行免疫抑制(如器官移植后)；或细胞抑制剂治疗时出现的皮肤及粘膜感染。目前已证实口服BVDU(125mg/次，3次/日，连用5天)治疗癌症病人的严重带状疱疹有效。溴呋啶作为抗病毒药物的换代产品，比以前使用的其他药物更安全可靠，而且使用方便，具有非常可观的应用前景。

经对现有技术文献的检索发现，以2’-脱氧尿苷为原料，经多步反应得到有机金属汞中间体，该中间体再经Li₂PdCl₄催化，最终有选择性的合成了(E)-5-(2-羧乙烯基)脱氧尿嘧啶。文献名称为：The Synthesis of the PotentAnti-herpes Virus Agent，E-5(2-Bromovinyl)-2’-Deoxyuridine and RelatedCompounds，(有效的抗病毒试剂E-5(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶和相关化合物的合成)，A.S.Jones，G.Verhelst and R.T.Walker，Tetrahedron Letters(四面体快报)，1979，45卷，4415-4418页。该方法不仅反应步骤长，所用原料及所用金属试剂Li₂PdCl₄价格昂贵，生产成本高。不仅增加了分离的难度，而且严重影响了产率。该合成方法中多种中间体的纯化都要用到柱层析工艺，不适合工业化生产。总之，溴呋啶的工业化生产难点有三个：一是合成(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶时的顺反异构问题；二是糖苷与溴嘧啶连接时会有异构化问题；三是中间体及最终产物的纯化问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种溴呋啶的制备方法。本发明合成路线短、收率高、操作简单、分离方便、生产成本低，易于工业化的抗病毒药物溴呋啶的生产新工艺，即以国内外均已工业化的2’-脱氧尿嘧啶为原料，经四步反应制得溴呋啶。本发明设计合理，操作方便，生产成本低且适用于工业化溴呋啶的制备工艺。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括以下四大步骤：

(1)以2’-脱氧尿嘧啶为原料，和多聚甲醛在三乙胺的水溶液中反应制得5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶。

(2)5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶用二氧化锰选择性氧化制得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。

(3)5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶和丙二酸发生Knoevenagel(脑文格)缩合反应制得(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。

(4)(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶和NBS(N-溴代丁二酰亚胺)在醋酸钾的作用下反应得到最终产物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。

第一步骤中，所述的原料采用甲醇重结晶的方式进行纯化，得5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶。

所述的第二步骤，具体为：5-羟甲基-2’-脱氧尿嘧啶在溶剂中被二氧化锰氧化。二氧化锰的用量为底物的4当量(eq.)-23当量，反应温度为10℃-65℃，反应时间为6小时-4天。反应结束后，首先用硅藻土助滤，所得滤液浓缩，在甲醇中重结晶制得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。

所述的第二步骤，溶剂是甲醇或者N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。所述的溶剂，优选为甲醇。

所述的反应时间，优选为6小时。

所述的反应温度优选为30℃。

所述的二氧化锰的用量，优选为为底物的4当量。

第二步骤中，所述的用硅藻土助滤，所得滤液用甲醇重结晶得5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶。

所述的第三步骤，具体为：5-醛基-2’-脱氧尿嘧啶和丙二酸在哌啶的催化下，在干燥的溶剂中发生缩合反应。反应温度为100℃，反应时间为2小时。反应结束后，旋蒸去除吡啶，再处理后得(E)-5-(2-羧乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶。

所述的溶剂，是指吡啶。

所述的丙二酸的用量为底物的1当量。

所述的催化剂哌啶的用量为底物的0.22当量。