[发明专利]紫草素二甲醚衍生物的合成方法

权利要求书

1、一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括紫草素二甲基醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，其中：紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、再酰化制得；紫草素二甲基醚的6位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、还原、乙酰化、脱甲基化、水解、甲基化、再酰化制得。

2、根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物见下结构式I和紫草素二甲基醚的6位侧链异构体及其酯类衍生物见下结构式II，其中R为H或COR′，R′为1-10个碳原子的饱和及不饱和烷基、芳烷基，

3、根据权利要求1或者2所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述的紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物结构式I的合成路线是：

4、根据权利要求1或者2所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述的紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物结构式I的合成方法，具体包括如下步骤：

①将紫草素(1)与15当量乙酸酐混合于无水吡啶中，在氮气保护下，于0℃～5℃搅拌反应8小时，得到三乙酰紫草素(2)；

②将三乙酰紫草素(2)溶于甲醇/四氢呋喃(体积比4∶1)中，反应温度控制0℃以下，慢慢加入10％的K₂CO₃水溶液，反应2小时，得8-甲氧基紫草素(3)；

③将8-甲氧基紫草素(3)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，同时加入催化量的碘化钾，10当量碘甲烷，50当量无水碳酸钾，在氮气保护下，室温搅拌反应24小时，得到5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌；

④将5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(4)与相应酸在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下反应制备紫草素二甲基醚2位侧链异构体的酯类衍生物(结构式I)(5)。

5、根据权利要求1所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，所述的紫草素二甲基醚的6位侧链异构体及其酯类衍生物结构式II的合成路线是：

6、根据权利要求1或者5所述的紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征是，紫草素二甲基醚的6位侧链异构体及其酯类衍生物结构式II的合成方法，具体包括如下步骤：

①从紫草素出发，同权利要求4合成方法中四个合成步骤，同样得到5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(4)；

②将5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(4)溶于无水二氯甲烷中，先后加入4当量乙酸和过量锌粉，在氮气保护下室温搅拌反应0.5小时，生成的还原产物(6)不经纯化直接用于下一步反应；

③在氮气保护下，将还原产物(6)直接溶入过量的乙酸酐中，0.5小时后滴入干燥的三乙胺，室温反应0.5小时，得到5，8-二甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-二乙酰氧基萘(7)；

④将5，8-二甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-二乙酰氧基萘(7)溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，室温搅拌反应0.5小时，得到5，8-二乙酰氧基-6-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(8)；

⑤将5，8-二乙酰氧基-6-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(8)溶于甲醇/四氢呋喃(体积比1∶1)中，反应温度控制0℃以下，慢慢加入5％的Ce₂CO₃水溶液，继续反应1小时，得5-甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-8-羟基-1，4-萘醌(9)；

⑥将5-甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-8-羟基-1，4-萘醌溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(或乙睛或二甲基亚砜)中，同时加入催化量的碘化钾，10当量碘甲烷或硫酸二甲酯，10当量无水碳酸钾，氮气保护下室温搅拌反应24小时，得到5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌；

⑦将5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(10)与相应酸在DCC和DMAP催化下反应制备紫草素二甲基醚6位侧链异构体的酯类衍生物(11)。