[发明专利]对硝基苯基α－L－鼠李糖苷的合成

说明书

技术领域

本发明涉及一种对硝基苯基-α-L-鼠李糖苷的合成方法，属于医药中间体和生物诊断试剂制备领域。

背景技术

对硝基苯基-α-L-鼠李糖苷(为方便起见，后文用PNPRha表示)的合成很早就有研究。最典型的传统方法是使用三乙酰—L-鼠李糖溴苷在银盐或汞盐的催化下进行糖苷化反应，然后甲醇钠脱保护生成对硝基苯基-α-L-鼠李糖苷的方法(Shintaro Kamiya，Sachiko Esaki，Masao Hama.Glycosides and Oligosaccharides in the L-RhamnoseSeries.Part III.Synthesis of Certain Substituted Phenylα-L-Rhamnosides.Agric.Biol.Chem.1967，31(4)：397-401)，该方法在合成时产率极低，总产率远低于10％。并且上述方法使用的三乙酰-L-鼠李糖溴苷需要由四乙酰鼠李糖与氢溴酸作用溴代得到，而且要用到价格昂贵的重金属盐碳酸银、氯化汞等作为糖苷化的催化剂，所以其工序较长，工业化成本较高，且重金属容易产生环境污染等问题。

另一种常用方法直接使用四乙酰鼠李糖与对硝基苯酚在路易斯酸催化剂如BF₃·Et₂O、SnCl₄等作用下进行糖苷化反应(Per J.Gareegg，Hans Hultberg，Tommy Iversen.Improved preparative methods forp-nitrophenyl-α-L-Rhamnopyranoside triacetate.Carbohydr.Res.，1978，62：173-174)，该方法获得的三乙酰鼠李糖-α-对硝基苯苷经甲醇钠脱保护生成对硝基苯基-α-L-鼠李糖苷。这种方法不仅缩短了反应路线，总产率还提高到了10％-20％，且部分避免了高毒重金属盐的使用，是当前PNPRha合成较为成熟的方法。但这一方法依然要用到一些毒性较高的物质，如吡啶，BF₃·Et₂O、SnCl₄等，有必要探索一种较为绿色、经济的合成方法，这对于推进鼠李糖苷酶的研究，同时在糖苷合成的方法学上具有重大的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应路线短、操作简便、产率高的对硝基苯基-α-L-鼠李糖苷绿色合成方法。

为实现本发明的目的，本发明采取的是两步合成方法。

第一步，氯苷的合成：在干燥条件下，将L—鼠李糖溶解在乙酰氯中，其中乙酰氯与鼠李糖的摩尔比为5.0～60.0，在20～75℃温度下反应5～24小时，生成三乙酰鼠李糖氯苷；

第二步，糖苷化—脱酰化反应：将第一步得到的三乙酰鼠李糖氯苷与对硝基苯酚、相转移催化剂溶解在有机溶剂中，搅拌下加入碱溶液，室温反应6～20小时，在发生相转移催化下的糖苷化反应同时发生脱乙酰化反应，得到对硝基苯基-α-L-鼠李糖苷。

本发明中的糖苷化反应需要相转移催化，催化剂为溴化十六烷基三甲铵(CTAB)或四丁基溴化铵(TBABr)，以CTAB为首选。

本发明第一步反应中，乙酰氯与鼠李糖的摩尔比为5.0～60.0，且以5～15为佳。摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低。摩尔比太高，反应副产物会增加，且加大生产成本。此外反应温度对反应结果影响很大。反应温度太低时，反应会进行得很慢甚至不能进行；温度太高时，反应副产物明显增加。反应温度20～75℃为宜，且以25～50℃为佳。

本发明第二步反应中，对硝基苯酚与鼠李糖的摩尔比为2.0～10.0，且以3.0～5.0为佳。摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低。摩尔比太高，反应副产物会增加，且加大生产成本。

本发明第二步反应中，相转移催化剂与鼠李糖的摩尔比为0.1～0.5，且以0.2～0.4为佳。摩尔比太低，反应减慢，产率明显降低。摩尔比太高，加大生产成本，且后处理会因催化剂带来不便。

本发明第二步反应中，反应时间对反应结果影响很大。反应时间太短，原料转化不完全；反应时间太长时，反应副产物明显增加。反应时间以6～20小时为宜，且以8～12小时为佳。

本发明中的脱酰化反应使用的碱液可用NaOH水溶液，或者甲醇钠—甲醇溶液，且以10％NaOH水溶液为佳。碱液的加入可使用三种方法，即先加碱，再加溶剂；一次直接加入溶液；分批加入溶液。最后分多批加入效果较好。