[发明专利]聚肽－聚丙烯酸类共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可生物降解聚肽-聚丙烯酸类共聚物及其制备方法。

背景技术

两亲性聚肽共聚物，其自组装所形成的纳米胶束粒径分布窄、主链上众多的肽键在体内蛋白酶作用下易断裂降解生成无毒的小分子，是一类被广泛应用于制备纳米药物载体的共聚物。

现有用于制备纳米药物载体(载药胶束)的聚肽共聚物，主要为两亲性聚醚/聚肽嵌段共聚物(中国药学杂志.2002，37(7)：509-512)和以亲水链段聚丙烯酸为主链、疏水性聚肽为侧链的聚肽接枝共聚物(如CN 1900144A报道的聚丙烯酸/聚肽接枝共聚物)。前者存在着对所处应用环境的pH值的变化不敏感缺陷，而后者又有聚丙烯酸的分子量难以有效调控的问题。

因此本领域需要研发一种新型的用于制备纳米药物载体的聚肽共聚物-既含pH响应性链段，又可精确调控分子量的聚肽共聚物。

发明内容

本发明目的在于，提供一种可降解、含pH响应性链段且分子量可精确调控的聚肽-聚丙烯酸类嵌段共聚物，以此克服现有技术的缺陷；

本发明目的之二在于，公开一种制备上述嵌段共聚物的方法。

本发明所说的聚肽-聚丙烯酸类嵌段共聚物，其具有式(1)所示结构：

式(1)中，R₁为甲基、乙基或苄基(CH₂C₆H₅)；R₂，R₃分别选自H或C₁～C₆烷基中一种；R₄为H或甲基；m＝10～20,000，n＝10～20,000。

在本发明的一个优选技术方案中，R₂，R₃分别选自C₁～C₃烷基中一种。

制备本发明所说嵌段共聚物的方法，其主要步骤是：以聚肽均聚物[式(2)所示化合物]为起始原料，首先对式(2)所示化合物中的氨基进行酰化[酰化试剂为α-卤代酰卤(式(3)所示化合物)]，然后将所得的酰化产物[式(4)所示化合物]与丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸叔丁酯[式(5)所示化合物]进行原子转移自由基聚合(ATRP)，最后将所得聚合物经水解后得目标物。

合成路线如下所示：

其中：R₁，R₂，R₃，R₄，m和n的含义与前叙相同；X为卤素(F、Cl、Br或I)。

附图说明

图1实施例1制备的嵌段共聚物及其水解产物的¹H-NMR谱图。

其中：(1)为实施例1制备的聚肽-聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物(PBLG-b-PtBA，结构如式(6-1)所示)的¹H-NMR谱图；

a，b，b¹，b¹¹，c，d，e，f和g为不同种H在¹H-NMR-(1)谱图中识别标记

(2)为实施例1制备的PBLG-b-PtBA的水解产物(PBLG/PAA，结构如式(6-2)所示)的¹H-NMR谱图；

A，b，b¹，b¹¹，c，d，e，f和g为不同种H在¹H-NMR-(2)谱图中识别标记

具体实施方式

在本发明中，所说的聚肽均聚物为聚γ-苯甲基-L-谷氨酸酯(PBLG)、聚γ-乙基-L-谷氨酸酯(PELG)或聚γ-甲基-L-谷氨酸酯(PMLG)，它们的制备参见Synthetic polypeptides.PartII.Polyglutamic Acid.，J.chem.soc.，3239，1950。

所说聚肽均聚物的酰化反应是这样进行的：将式(2)所示化合物与式(3)所示化合物置于无水四氢呋喃(THF)中下，加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶等(作为催化剂)进行反应，反应温度为-15℃～100℃(优选反应温度0℃～80℃)、反应时间为0.1小时～48小时(优选反应时间为0.5小时～24小时)，得式(4)所示化合物，纯化所得式(4)所示化合物(主要除去未反应的原料)备用。