[发明专利]二(7－羟基－2,3－二氢－1－1H－茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及二(7-羟基-2，3-二氢-1-1H-茚基)醚类(英文名：di(7-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl)ether)及其类似物、合成方法及在药学上的应用。

背景技术

20世纪70年代，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)被临床发现，到20世纪80年代通过分子克隆技术被确认。HCV是丙型肝炎的病原体，是导致输血后肝炎和急慢性非甲非乙型肝炎的主要致病因子。具有关统计，约55％～85％的HCV急性感染发展成慢性感染，而慢性感染是导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌死亡的主要原因。在美国，HCV感染是一种最常导致肝脏移植的疾病。HCV的传播途径有被污染的血液制品、共用注射器材静脉注射毒品、不洁性行为、重复使用未严格消毒的医疗器材等。总之，在大多数情况下，HCV通过血液与血液的接触传播，是一种最常见的血源性病毒感染。HCV的感染是世界范围的。据世界卫生组织(WHO)估计，约有1.7亿人感染过HCV，在全世界不同人群中总的抗HCV血清阳性率约为3％。而在发展中国家，HCV的感染率一般高于全球3％的平均率，在有些地区甚至高达20％。

目前对HCV的治疗主要使用干扰素。干扰素用于治疗慢性病毒性肝炎已有10多年的历史，具有免疫调节、降低病人的传染性、减轻肝细胞的炎症反应、抗病毒和清除慢性病毒性肝炎病毒、延缓或降低发生肝硬化和原发性肝癌的作用。虽然效果远没有达到令人满意的程度，但它却是目前唯一得到国内外绝大多数医学专家认可的对慢性病毒性肝炎有效的抗病毒药物，也是目前公认的治疗慢性丙型肝炎有效的药物。但干扰素有较严重的副作用，病人首次接受干扰素治疗时可产生短暂的发热、寒战、全身不适、肌肉疼痛、头痛等，称为流感样综合征；大剂量应用时，可产生明显的神经精神症状，如嗜睡、昏睡等；干扰素对造血系统的影响比较常见，用药后可出现白细胞减少，一般是粒细胞先降低，2～3日内淋巴细胞也开始降低，停药后或间歇5天以上，白细胞数可迅速恢复；消化系统的反应主要包括食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、腹泻等；大剂量使用干扰素时常可出现谷丙转氨酶和谷草转氨酶的一过性升高，一般认为属良性的过程。干扰素还可诱导自身抗体产生，加重原有的自身免疫病，个别病例会出现精神压抑或激动、甲状腺功能亢进或低下等不良反应。故，有上述病史者不宜采用干扰素治疗。

虽然干扰素为目前治疗慢性丙型肝炎的有效药物，但其疗程(3～6个月)结束时近期完全应答(血清HCV rNA阴转及ALT复常)率为40％～50％，停药半年～1年的持久完全应答率为20％～25％，疗效并不理想。加大剂量只能有限提高疗效，而延长疗程则能更多地提高疗效，减少复发。临床上的标准疗法是将干扰素与病毒唑联合使用治疗慢性丙肝，能提高有效率达47％，并可用于治疗顽固性和单药治疗后复发的患者。这种二联法使40％的慢性丙型肝炎患者达到持续性病毒清除的效果。

可见，干扰素治疗丙肝的效果远没有达到令人满意的程度，并且具有明显的副作用、疗程较长、生产成本高等缺点。因此，寻找高效低毒、具有新结构类型和新作用机制的抗HCV药物成为当今治疗病毒性肝炎的重要研究课题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗病毒(HCV和HIV)新型药物，具体涉及二(7-羟基-2，3-二氢-1-1H-茚基)醚类(英文名：di(7-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl)ether)及其类似物。

本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。

本发明的进一步目的是提供上述化合物的抗病毒用途。

本发明提供的二(7-羟基-2，3-二氢-1-1H-茚基)醚类及其类似物具有式I及II的结构，式I为二(7-羟基-2，3-二氢-1-1H-茚基)醚类衍生物，式II为二(8-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)醚(英文名：di(8-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl)ether)类衍生物，式II为式I的类似物。

其中：R¹是氢、烃基、卤素、杂原子取代烃基、烷氧基、酰基、酯基或酰胺基；

R²是氢、烃基或酰基；

X是氧、硫等杂原子或碳原子。

本发明的优选化合物是具有下述结构的化合物：