[发明专利]群多普利双酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体说，涉及群多普利双酮的制备方法。

背景技术

群多普利(Trandolapril)(II)是由德国的Roussel Uclaf公司开发，法国的Sanofi-Aventis公司生产的一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，1993年在法国上市，用于治疗高血压，充血性心衰和心肌梗塞。其化学名为(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸。

群多普利双酮(I)是群多普利(II)的杂质，2006年欧洲药典中关于群多普利的记载中要求控制群多普利双酮(I)的量不超过0.5％，群多普利双酮的存在会影响群多普利的生理活性。

为了合成合格的群多普利，需首先合成群多普利双酮作为对照，以控制群多普利双酮的限度。

文献未见该群多普利双酮的制备报道。

文献(Journal of Medicinal Chemistry，30(6)，992-8；1987)中报道了群多普利双酮光学异构体的制备方法：

(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利光学异构体)在1-羟基苯并三唑和DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)作用下，室温反应24小时，得到乙基-(2S)-2-[(3S，5aS，9aS，10aS)-3-甲基-1，4-二氧代十氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-2(1H)-基]-4-苯基丁酸(群多普利双酮光学异构体)。该方法使用DCC，产生三废较多，生成的副产物DCU(N，N’-二环己基尿素)以及1-羟基苯并三唑均需回收，操作繁琐，收率仅47％。

发明内容

为解决现有技术中没有很好的制备群多普利双酮的方法的技术问题，本发明的发明人利用群多普利自身的特点，以其为原料，以可溶解群多普利的有机溶剂为溶剂，在低于或等于该有机溶剂的沸点温度下反应一定时间，得到群多普利双酮。

因此，本发明提供一种群多普利双酮的制备方法，包括使群多普利在可溶的有机溶剂中反应，其中反应温度低于或等于该有机溶剂的沸点，即得群多普利双酮。

所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，优选甲苯。

反应温度优选为70～110℃。

反应时间优选为1～24小时。

相对于现有技术，本发明方法的优点如下：

1.操作步骤简单易行；

2.收率较高；

3.不使用DCC，减少三废，保护环境。

具体实施方式

实施例1

(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)(10g，23mmol)中加入甲苯20ml，110℃下回流7h，减压蒸干得白色固体9.1g，收率：95％，熔点142～144℃。MS(m/z)：435(M+Na)⁺；847(2M+Na)⁺。

实施例2

(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)(1g，2.3mmol)中加入乙酸乙酯20ml，77℃下反应12h，过柱得白色固体0.69g，收率：72％，熔点142～144℃。MS(m/z)：435(M+Na)⁺；847(2M+Na)⁺。

实施例3

(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)(2g，4.6mmol)中加入二氯甲烷20ml，40℃下反应22h，过柱得白色固体0.76g，收率：40％，熔点142～144℃。MS(m/z)：435(M+Na)⁺；847(2M+Na)⁺。

实施例4