[发明专利]群多普利拉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体说，涉及群多普利拉的制备方法。

背景技术

近年来，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂在高血压、心肌缺血、心力衰竭、左心室肥厚、动脉粥样硬化、肾功能不全等多种疾病的防治中正发挥着越来越重要的作用。

群多普利(Trandolapril)(I)是由德国的Roussel Uclaf公司开发，法国的Sanofi-Aventis公司生产的一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，1993年在法国上市，用于治疗高血压，充血性心衰和心肌梗塞。

群多普利是一个前体药物(Prodrug)，口服吸收后在体内经水解生成活性的二元羧酸群多普利拉(Trandolaprilat)(II)，其化学名为(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(羧基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸。

欧洲药典关于群多普利的记载中明确指出需要控制群多普利拉含量不超过0.1％。因此需要合成群多普利拉作对照药，检测群多普利的纯度。

US4933361中报道的群多普利拉的制备方法是：群多普利在氢氧化钾中反应后，用盐酸调pH为4.0，蒸干，剩余物乙酸乙酯提取，滤掉不溶物，然后蒸干乙酸乙酯，异丙醚结晶，过滤得群多普利拉。无收率和纯度报道。该方法操作繁琐。

发明内容

为解决现有技术中没有方便地制备群多普利拉的方法的技术问题，本发明的发明人对制备步骤进行了一系列的研究。结果发现，群多普利在碱中完全反应后，只需通过调节pH，就有群多普利拉直接从反应液中析出(见表1)，从而大大地简化了群多普利拉的制备。

表1pH值对群多普利拉析出量的影响

 

pH值43.532.72.4群多普利拉的析出量无少量增多减少无

在此基础上，我们对pH为3.55～2.55这个范围进行了进一步研究(见表2)。

表2pH值对群多普利拉收率的影响