[发明专利]用小鼠模型从微生物代谢产物中筛选药物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及动物行为学和药物筛选领域。更具体地，本发明涉及一种用动物模型从微生物代谢产物中筛选药物的方法，以及利用该方法筛选得到的候选活性物质以及所述候选活性物质的用途。

背景技术

自然界中微生物的多样性及其代谢产物的多样性，为从微生物代谢产物及其衍生物中开发新药或其先导化合物提供了不竭的源泉。

人类从微生物次生代谢产物中筛选药物的历史，最早可以追溯到1928年英细菌学家Fleming偶然发现青霉菌能抑制葡萄球菌的生长。而后Florey和Chain将青霉素用于感染性疾病的治疗并取得了惊人的疗效，这标志着抗生素时代的到来。抗生素的使用基本上控制了细菌感染性疾病的大规模爆发，使人类的平均寿命延长了15年以上，因此青霉菌的发现被认为是二十世纪生物医学史上的十大发现之一。

所谓的“微生物次生代谢产物”，是指在微生物次生代谢过程中产生的极其微量的、对微生物本身的生命活动没有明显作用，而对其他生物体往往具有不同的生理活性作用的一类小分子化合物(戈梅、陈代杰。关注微生物来源的新药开发。生命科学.2005；17(1)：15-18)。为人们所熟知的抗生素就是一类在临床上广泛使用的微生物次生代谢产物。此外，微生物次生代谢产物还包括微生物次生代谢过程中分泌的色素、毒素、信息素、酶抑制剂、免疫调节剂、受体激动剂和拮抗剂、肿瘤抑制因子、生长因子等多种活性物质(Arnold L.Demain。微生物次级代谢的诱导，“Induction of microbial secondary metabolism”.Internatl Microbiol IL(1998)1：259-264)。

需要特别指出的是，从微生物次生代谢产物中获得的这类小分子物质用化学方法往往难以合成，即使在实验室能够合成也不易实现产业化。以微生物次生代谢产物作为先导化合物，通过化学修饰或组合转化的方法得到具有应用价值的活性物质，已成为开发新药的一条可行途径。

通过各种分离培养和筛选检测技术，人们从微生物次生代谢产物及其衍生物中，筛选到了包括具有抗微生物感染和抗肿瘤、抗病毒作用的传统抗生素以及酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和其他具有特殊药理活性的多种物质，即微生物药物(microbial medicine)(张月琴、刘红宇。《微生物代谢产物药理活性描述规范(试行)》)。

目前，国内外对微生物药物的研发主要集中在抗耐药菌和抗真菌抗生素、微生物来源的酶抑制剂和免疫抑制剂、非典型大环内酯类抗生素等方面，并且都取得了一定的进展：

(1)针对近年来临床上颇为棘手的青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)等耐药菌，从微物次生代谢产物中开发了一系列对控制由耐药菌和真菌引起的感染非常有效的药物，如链阳性菌素类抗生素共杀霉素、肽类抗生素替考拉宁、达托霉素，以及新型抗真菌抗生素卡帕芬净、米卡芬净和阿尼芬净(anidulafungin)等；

(2)从微生物次生代谢产物中发现了可抑制胆固醇合成过程中限速步骤的酶抑制剂，即HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他丁和普伐他汀，随后应用化学合成的方法很快获得了辛伐他汀、氟伐他汀和罗舒伐他汀等一系列他汀类降血脂药物，在治疗心血管疾病领域取得了良好的疗效(Wojakowski W，Gminski J。心血管基本预防中的HMG-CoA还原酶抑制剂：新机制、方面和试验，“HMG-CoA reductase inhibitors in prevention of cardiovascular diseases：newmechanisms，aspects and trials”.Przegl Lek.2000；57(5)：291-295)；

(3)免疫抑制剂环孢素A最初是作为抗真菌药物被发现的，随后被应用于抗器官移植排斥反应效果显著，此外西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK-506)、霉酚酸以及咪唑立宾等一系列免疫抑制剂也已经被应用于临床治疗，微生物来源的免疫抑制剂药物的问世无异于掀起了临床免疫抑制疗法的一场革命；

(4)阿弗菌素类抗虫抗生素是近年来开发的一类非典型大环内酯类抗生素，目前主要用于治疗动物寄生虫感染疾病，并且在控制和治疗人盘丝虫病上亦发挥了重要的作用，已经应用和正在开发的主要品种有：阿维菌素、莫克西汀、密比克汀、普林米克汀(prinomectin)等。