[发明专利]一种靶向于人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4的抗肿瘤小分子化合物

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明具体涉及一种基于生物信息学和计算机技术，经虚拟筛选得到的特异性抑制hPEBP4蛋白的小分子化合物，该小分子化合物具有靶向性抗肿瘤细胞hPEBP4蛋白功能、抑制肿瘤细胞生长和导致肿瘤细胞凋亡的功能，从而起到治疗肿瘤的作用。本发明还涉及含有该小分子化合物的药物组合物，并公开了将该化合物药物用于疾病治疗的方法，特别是在恶性肿瘤的治疗中的用途。

背景技术

肿瘤是当今人类面临的第二大杀手。随着肿瘤分子生物学的发展和基因信息的解码，科学家已经揭示了大量在肿瘤发生中起作用的分子。在这基础上，肿瘤靶向治疗应运而生。靶向治疗让海量的基因数据从实验室走向临床为病人服务，成为肿瘤学研究中最为激动人心的领域之一。可以说近二十年来肿瘤治疗领域取得的最显著的进展就在于多个靶向药物的投入使用。计算机辅助药物筛选借助软件在蛋白质三维结构图上直接与化合物实现对接和筛选，不仅大大缩短了传统药物研发的周期，而且具有针对性强，生物耐受性好，起效迅速，细胞渗透性强的优点，是肿瘤靶向治疗的一支生力军。

人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4(hPEBP4)是新近发现的一个新基因。它在卵巢、乳腺、前列腺、和B淋巴系肿瘤中普遍高表达，而在正常组织未见表达。王晓健等在2004年第一次报道该基因的过表达与乳腺癌细胞抗TNF-α引起的凋亡有关，其抑制凋亡的机制和hPEBP4结合Raf-1和MEK而阻断下游信号的活化有关(Wang X，et al，J Biol Chem，2004，279：45855-45864)。另有实验表明hPEBP4可能也参与抑制了TRAIL引起的前列腺癌的凋亡。肿瘤发病机制经过一百多年的探索至今尚未彻底阐明，但对凋亡信号的逃逸(“evasion ofapoptosis”)参与了细胞癌变过程的观点已被广泛接受(Hanahan，D.&Weinberg，R.A.Cell，2000，100：57-70)。既然hPEBP4只是特异性的在肿瘤细胞高表达而且参与了肿瘤对凋亡信号的抵抗，因此针对该分子的小分子化合物可能能够取消其凋亡抑制功能，将有可能和TNF-α等药物联用，开辟一条治疗肿瘤的新路。

另外，虽然已经开发了一些抑制肿瘤生长的化合物，然而人们仍需要开发新的具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡活性的化合物。

发明内容

本发明的目的就是提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡活性的化合物。

本发明的另一目的就是提供所述化合物的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种4-(3-(2-苯基喹啉-4-羰基)硫脲基)苯甲酸的用途，用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、和/或诱导肿瘤细胞凋亡的组合物。

在另一优选例中，所述的组合物是药物组合物。

在另一优选例中，所述的组合物还含有致凋亡化疗药物。

在另一优选例中，所述的致凋亡化疗药物包括肿瘤坏死因子，更佳地为人TNFα。

在另一优选例中，所述的药物组合物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。

在另一优选例中，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达hPEBP4蛋白的肿瘤或肿瘤细胞。较佳地，所述的肿瘤选自下组：乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌等；更佳地，所述的肿瘤选自下组：乳腺癌。

在本发明的第二方面，提供了一种组合物，所述的组合物含有药学上可接受的载体以及4-(3-(2-苯基喹啉-4-羰基)硫脲基)苯甲酸和致凋亡化疗药物。

在另一优选例中，所述的致凋亡化疗药物是肿瘤坏死因子。

在另一优选例中，所述的组合物还含有选自下组的治疗剂：TRAIL、TGF-β、IFN-α、血管他丁(Angiostatin)、内皮他丁(Endostatin)、甘磷酰芥、血卟啉、石蒜碱内铵盐、鸦胆子乳、足叶乙甙(即依托泊甙)、脱水卫矛醇、阿霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、去甲斑螯素、双呋喃氟尿嘧啶、葫芦素、三尖杉酯碱、冬凌草乙素、马蔺子甲素、云芝糖肽、阿糖胞苷、卡波铂、紫杉醇、香菇多糖、氟他胺、异环磷酰胺、乌苯美司、醋酸亮丙瑞林、脱氧氟尿苷、洛波铂、依林诺特肯、来屈唑和替尼泊甙。

在另一优选例中，所述的4-(3-(2-苯基喹啉-4-羰基)硫脲基)苯甲酸和致凋亡化疗药物之间重量比为1∶1000至1000∶1。

在本发明的第三方面，提供了一种4-(3-(2-苯基喹啉-4-羰基)硫脲基)苯甲酸的用途，用于制备人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4的抑制剂。