[发明专利]多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白双重抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地涉及多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白双重抑制剂在制备治疗中枢神经系统退行性疾病药物中的应用。

背景技术

中枢神经退行性疾病对全球人口存在越来越大的威胁。世界卫生组织预测，到2040年中枢神经退行性疾病将超过癌症成为人类的第二大死因。2002年，中枢神经退行性疾病导致的全球人口死亡总数是50万人。该病主要发生在老年人，但也有一些早发病例。同时，随着人们生活水平的提高，人类生存寿命逐渐延长，从而使中枢神经退行性疾病的高危人群数量进一步增加。目前，随着社会的进步、老年人口的比例和数量不断增加，这类疾病已经成为影响人类健康水平和生活质量的重大社会问题。

中枢神经退行性疾病是可表现为多种临床症状和结果的一类疾病的总称。中枢神经系统退行性疾病大多呈进行性发展，是一类病因学和发病机制尚不清楚的疾病。它的发病机制是通过具有特定功能的神经核团发生萎缩和神经元死亡，从而引起脑损害或躯体功能障碍。目前已发现的中枢神经系统退行性疾病：阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(parkinson’s disease，PD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、Lewy体痴呆(dementia with lewy body，DL B)、多发梗死灶性痴呆(multi-infarct dementi2a，MID)、Pick小体病(Pick bodydisease)、大脑前叶退行性变(frontal lobe degeneration，FLD)、皮层基底节退行性变(corticobasal degeneration，CBD)、多系统萎缩症(multiple system atrophy，MSA)、渐进性上运动核瘫痪(progressive supranuclear palsy，PSP)、新变异型Creutzfeldt-Jakob病(new variant Creutzfeldt-Jakob disease，nvCJD)等，目前临床上对于这类疾病尚无有效控制病程进展的措施，患者最终将丧失生活能力甚至死亡。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的发病率在多种退行性疾病中位居首位，是一种渐进性的神经退行性疾病，为老年性痴呆中最常见的病因。临床表现为：进行性认知功能下降，记忆和日常生活能力的丧失；晚期患者甚至不能识别家庭成员。病变最易累及的区域是与高级认知功能相关的脑区，特别是新皮层和海马。脑组织病理检查可见到相关脑区(基底前脑、海马和新皮层等)内神经突触和锥体神经元消失等。(De Strooper B，.J Cell Sci，2000，113：1857-1870；Zhang X.Curr Drug Targets CNS Neurol Disord，2004，3：137-152；MuirJL.Pharmacol Biochem Behav，1997，56：687-696)

目前临床上，AD患者经常被给予一些辅助用药，如失禁药物，抗抑郁药或镇静药来控制某些特殊的症状，但一般有两种药物被用来控制AD的进展：胆碱脂酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。目前尚无能够阻断AD进展的疫苗，疗法或药物。

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是以中脑黑质中多巴胺能神经元为主受到损伤的老年性退行性神经疾病，呈进行性发展。临床早期以锥体外系运动受损为主：运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势反射障碍为临床特征，随着疾病进展，可出现认知障碍，包括痴呆、抑郁和焦虑等症状，其中对于帕金森病伴随有痴呆的病人能够占到30-60％不等，甚至有调查显示可达到93％的病人有痴呆表现；多巴胺替代治疗有效；临床发病年龄一般在60岁左右，早到40岁就可出现症状，在55岁以上有1％的罹患该病，66岁以上可达2％以上。

PD病因尚不清楚，发病机理复杂；病理特征为选择性黑质多巴胺能神经元变性丢失、残余多巴胺能神经元出现嗜酸性包涵体(lewy小体)，导致黑质纹状体系统多巴胺递质减少的生化改变。对于多巴胺能神经元选择性丢失的认识，以氧化应激反应、线粒体功能缺陷和细胞凋亡机制为基础的解释得到了大家的认可，在此认识基础上的药物治疗包括：

1)多巴胺替代治疗，如左旋多巴；

2)多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、麦角乙脲等；

3)抗胆碱能制剂，如本海索；

4)多巴胺释放促进剂，如金刚烷胺；