[发明专利]制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法，具体涉及一种用路易斯酸制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法。

背景技术

众所周知，二异松蒎基氯甲硼烷是一种还原能力强且难制备的手性还原试剂，现已报道的几种制备方法主要有两种：一种是US 5,043,479报道的方法：先参照文献J.Org.Chem.1982，47，5065，用α-蒎烯和二甲硫醚硼烷来制备中间体二异松蒎基甲硼烷，该中间体结晶分离后再和氯化氢气体反应生成产品二异松蒎基氯甲硼烷，后者还需结晶分离后才用于酮的手性还原。该方法的缺点：一是这种方法的硼源含有二甲硫醚，此化合物的气味是令人很不愉快的；二是中间体化学性质很不稳定，因此其分离过程是非常困难的，而且产品也需分离；三是只有当原料α-蒎烯的光学纯度大于90％时，二异松蒎基氯甲硼烷的光学纯度才可能达到99％以上。所以不适合工业化大生产。

另一种方法WO 96/05206报道的方法：用三氯化硼和70％或70％以上的α-蒎烯反应生成二异松蒎基氯甲硼烷，直接用于酮的手性还原，一般可以得到94％光学纯的手性醇。该方法缺点主要在于要用到三氯化硼气体，该气体不但有强烈刺激性臭味，而且有毒，危险性高，遇水会发生爆炸性分解，对于工业生产来说极不安全，气体运输的费用也相当高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供用一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

将硼氢化钠和α-蒎烯与路易斯酸在辅助试剂的作用下，在醚类溶剂中反应，得到含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物，其中，二异松蒎基氯甲硼烷的摩尔浓度为1M以上；

反应温度为50～100℃，反应时间为0.5～3小时，原料的摩尔比例为：

硼氢化钠∶α-蒎烯∶辅助试剂＝1∶2～6∶1～2；

所说的路易斯酸选自五氯化磷；

所说的α-蒎烯选自(1R)-(+)-α-蒎烯或(1S)-(-)-α-蒎烯，其光学纯度为50％或50％以上，一般为65％～90％；

光学纯度的定义如下：

光学纯度一般用ee％来表示，即一个对映体对另一个对映体的过量；

所说的辅助试剂选自三氟化硼乙醚络合物，可以采用市售产品，如上海嘉辰化工有限公司公司的产品；

所说的醚类溶剂选自乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚，优选的醚类溶剂是乙二醇二甲醚；

本发明另外还公开了将上述方法中生产的含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物直接用于前手性酮的手性还原，该方法包括如下步骤：

将上述含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物与前手性酮反应，反应时间为4～12小时，反应温度为-30～0℃，然后从反应产物中收集高光学纯度的相应的手性醇。

原料的摩尔比例为：

二异松蒎基氯甲硼烷∶前手性酮＝1∶0.1～1；

反应式如下：

式中：A代表：-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-；

R¹和R²分别为氢或卤素，

R³是COOR⁶，COR⁶或C(R⁷)2-O-R⁸；

R⁶是氢或C_1-6烷基；

R⁷是C_1-6烷基；

R⁸是氢或羟基保护基。

所说的前手性酮优选2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯。其还原得到的手性醇结构为：

该化合物是制备白三烯拮抗剂孟鲁司特钠的一个关键中间体。

前手性酮2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯可参照J.Org.Chem.1993，58(14)，3731-5.制备得到。

本发明的方法，原料和试剂，廉价易得、安全方便，通过该方法得到的产物可直接用于前手性酮的还原，并能得到高光学纯度的相应的手性醇。大大降低了生产成本，减少了生产隐患。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

二异松蒎基氯甲硼烷的制备：