[发明专利]用于载药的改性壳聚糖金属配合物微球的制备及该改性壳聚糖的制备

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类结构新颖的改性壳聚糖的制备，及该改性壳聚糖衍生物金属配合物载药微球的制备。

背景技术

壳聚糖近年来在药学领域的应用越来越引人注目，它可以作为药物的辅料用于药物制剂，如用作控释、缓释、靶向等药物制剂包囊的研究；由于壳聚糖拥有氨基等活性基团，这些活性基团可以和多种药物进行化学键合，生成高分子药物，降低抗癌药物等对人体刺激的副作用，且壳聚糖的降解产物壳寡糖具有一定的抗癌作用；此外，壳聚糖自身亦可以作为药物及保健品使用，日本政府曾投资60亿日元委托数十家高校及科研机构历时10余年进行甲壳素/壳聚糖产品的开发研究，取得了大量的科研成果，并已将部分成果实现了产业化，仅以壳聚糖为主要原料的保健食品就有20个左右的品种上市。1994年，功能性保健食品“救多善”的销售额达到了1000亿日元以上，足见其市场潜力之大。由于壳聚糖所具备的特殊结构和溶解性，它在药物的控制与释放、改善药物的溶解性和吸收性等方面可发挥有效的作用。

载药用高分子材料在相当程度上决定了药物的质量，国内药用高分子材料的品种和质量远不能适应制剂开发研究和生产的需要。国内已开发的新辅料有丙烯酸树脂系列、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、预胶化淀粉等用于片剂或颗粒剂，聚乙烯醇PVA主要用于膜剂，β-环糊精主要用于包合物，聚乙二醇PEG用于各种外用、内服(如片剂包衣材料中)以及注射剂(用作溶剂)中，甲基纤维素用于片剂包衣(与醋酸纤维素合用)，海藻酸钠、壳聚糖等天然多糖用于控释缓释制剂。其中壳聚糖已列入国家八五攻关辅料研究计划。赵瑞芝等以壳聚糖为阻滞剂，制备了盐酸伪麻黄碱、盐酸心得安、卡马西平等不同性质的11种药物的缓释型骨架片剂，比较其溶出效果发现壳聚糖的缓释作用随药物碱性增强、分子量增大、溶解度降低而增强。在药物分子量及溶解度相近时，碱性药物比酸性药物缓释效果更好。表明壳聚糖在药物释放过程中具有pH值依赖性，并且壳聚糖既不溶于普通的有机溶剂，也不溶于水，从而限制了它的广泛应用。所以改善壳聚糖的溶解性能，解决壳聚糖在药物释放过程中的pH值依赖性，特别是将其制成pH值独立性的高分子物质是壳聚糖化学改性研究中最引人注目的方向之一。

壳聚糖作为一种资源丰富的天然聚阳离子化合物，显示出了良好的生物可降解性和生物相容性，具有优良的医学性质和金属离子富集能力，在医学和水处理领域应用前景广阔。但天然壳聚糖分子量很大，并且其紧密的晶体结构，不溶于普通溶剂，溶解性差，生物活性低，药物释放过程中具有pH值依赖性等，限制了其应用范围。壳聚糖的许多独特功能通过改性时才能表现出来。因此选择适当的方法对壳聚糖进行改性就显得尤为重要。

壳聚糖基金属配合物兼备壳聚糖良好的生理活性、高分子性能及金属离子的配位作用等性质，在医用材料、功能材料、甚至医药制剂等领域均有良好的应用前景，不仅用于环境保护和监测，实现污水处理及重金属离子的回收，还可用于许多热门及新兴产业如人工模拟酶、医药工业、生物工程及纳米材料的制备等。因此，对壳聚糖及其衍生物的金属配合物的研究与开发很有价值。制备结构性能良好的壳聚糖衍生物、提高金属离子的含量及配合物对不同pH体系的适应力将有助于扩大壳聚糖基金属配合物材料的应用范围。

为达到上述目的，本发明通过对壳聚糖进行改性，合成α-酮戊二酸缩壳聚糖(KCTS)和羟胺α-酮戊二酸缩壳聚糖(HKCTS)，并以改性壳聚糖为载体，利用离子交联法制备负载药物的缓释微球。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性好，生物活性高，可减少药物释放过程中对pH值依赖性的改性壳聚糖的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种壳聚糖衍生物基金属配合物载药微球及制备方法。由本发明的方法制备的微球用于载药，具有提高药物缓释性的特点，其制备过程简单。

本发明的目的是通过下述方式实现的：

改性壳聚糖α-酮戊二酸缩壳聚糖(KCTS)的制备为：称取壳聚糖(CTS)干燥样品，蒸馏水充分溶胀，加入α-酮戊二酸，过滤，用NaOH溶液调节pH为4-5，35-38℃水浴中持续反应，加入硼氢化钠，用稀HCl溶液调节pH＝6.5-7.0，继续反应20-28h，将反应混合物倒入90-97％乙醇终止反应，KCTS析出，减压抽滤，洗涤，产物转入索氏提取器连续提取6-9h，干燥得白色粉末状固体α-酮戊二酸缩壳聚糖(KCTS)。