[发明专利]一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物，具有通式(I)的结构：

式(I)

其中：R₁为核苷分子，R₂为C₁-C₁₈带支链或不带支链或带取代基的烷基或环烷基，其特征在于5’-磷酸化核苷药物分子以磷酰键方式偶联在壳聚糖大分子上。

2.根据权利要求1所述的核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物，其特征在于R₁＝司他夫定(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷，d4T)、齐多夫定(叠氮胸苷，AZT)；拉米夫定(3TC)、双脱氧胞苷(DDC)、双脱氧肌苷(ddI)、氟代胸腺嘧啶核苷(FLT)、依曲西他平(FTC)或克拉夫定(CLV)；

R₂＝异丙基、乙基、正辛烷基、十二烷基、环己烷基、环戊烷基、卤代环己烷基、硝基环己烷基或带杂环的丁烷基。

3.权利要求1或2所述的核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，溶于反应介质；

(2)按照6-O-三苯基甲醚化壳聚糖中的氨基与膦酸酯的摩尔比1∶1～20的比例，向步骤(1)的混和液中滴加5’-核苷膦酸酯的N，N-二甲基乙酰胺溶液，磷谱跟踪检测，至反应完全为止；

(3)抽滤，将滤液倾入到乙醇中所得沉淀即为核苷磷酰化偶联(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)衍生物；

(4)将核苷磷酰化偶联(6-O-三苯基甲醚化壳聚糖)衍生物溶于甲酸，室温搅拌；

(5)旋干甲酸，用去离子水透析，冷冻干燥得到核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物纯品。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)所述壳聚糖选用脱乙酰度为70％～100％、分子量为2000～100万的壳聚糖；所述的反应介质选用碱、四氯化碳和N，N-二甲基乙酰胺混合液，其中碱为三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的反应在冰浴条件下搅拌进行；所述的反应采用磷谱跟踪检测，直至反应完全为止。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(4)所述的反应在室温下搅拌进行。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(5)所述的透析用去离子水。

8.权利要求1或2所述壳聚糖衍生物在制备抗艾滋病药物中的应用。

9.权利要求1或2所述壳聚糖衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.权利要求1或2所述壳聚糖衍生物在制备抗病毒药物中的应用。