[发明专利]一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种新的具有抗肿瘤活性的斑鳌素衍生物及其制备方法。

背景技术

斑鳌素(c antharidin，CA)是广泛存在于1500多种斑鳌体内的一种天然防御性毒素。斑鳌属芫青科昆虫，性寒味辛，为剧毒中药材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、升高白细胞等多种活性。我国是世界上最早认识斑鳌药用价值的国家，在《本草纲目》中就其形态、习性及用法有详细记载。从斑鳌中提取或者实验室合成的斑鳌素本身是一种半帖烯毒素，其毒性强烈。内服可引起胃肠炎症、粘膜坏死，可使肾小球上皮细胞严重损伤，出现蛋白尿、管型尿、血尿、及血清蛋白氮升高，用药不当易使人中毒甚至死亡，至今未能临床使用。因而，设计合成一些选择性抑制肿瘤细胞，对机体毒性小的斑鹜素衍生物具有重大意义。

同时本申请人通过大量的实验不断摸索斑鹜素衍生物的制备方法。专利号200510034018.4“斑蛰素衍生物及其制备方法”中提供了一种斑蛰素衍生物的制备方法，但必须使用剧毒的氰化钾，很不安全。这些因素很大程度上限制了斑鳌素衍生物在医药方面的广泛应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的斑鳌素衍生物，具有选择性抑制肿瘤细胞活性，对机体毒性小。

本发明的另一个目的在于提供所述斑鳌素衍生物的制备方法，采用去甲斑蝥素、金刚烷胺为原料合成，安全、简单、易行。

本发明的技术方案是提供一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物，具有以下结构式：

所述抗肿瘤活性斑蛰素衍生物的制备方法：加去甲斑蝥素、金刚烷胺于圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺，回流反应，将反应液倒入表面皿中，挥干溶剂，加入乙酸乙酯充分搅拌至产物不再溶解，过滤，将滤液挥干析出白色块状结晶，将晶体置于乙醇水溶液中加热至沸，趁热过滤，收集滤渣烘干，得产物。

所述去甲斑蝥素与金刚烷胺重量比为0.9∶1。

所述N，N-二甲基甲酰胺的用量按照去甲斑蝥素重量克数：N，N-二甲基甲酰胺体积毫升数＝0.9∶10。

所述回流反应时间为18h。

所述乙酸乙酯的用量为N，N-二甲基甲酰胺体积数的2倍。

所述乙醇水溶液为乙醇∶水＝1∶4，用量与乙酸乙酯体积数相等。

本发明制备方法产率为52.3％，mp159～161℃。

本发明的合成路线为：

本发明斑蛰素衍生物光谱数据：

IR(KBr，cm^-1)：v2910(饱和C-H)，1760、v1700(五元环内酰胺)，1452(C-N)，1199、1164(C-O-C)

MS：m/z324(M⁺ Na)

¹H-NMR(CCl₃)：δ4.80(2H，1，4-H)，2.65(2H，2，3-H)，2.36(6H，1’-H)，2.09(3H，2’-H)，1.66～1.73(6H，3’-H)，1.54～1.57、1.78～1.82(4H，5，6-H)

本发明的有益效果是：

(1)设计合成了新的具有抗肿瘤活性斑鹜素衍生物，结构新颖、抗肿瘤活性强，填补了本领域空白，为制备选择性抑制肿瘤细胞、对机体毒性小的斑鹜素衍生物类药物打下坚实的基础，具有重要的潜在产业化开发价值以及对人类研究抗癌药物的重大贡献；

(2)本发明提供的制备方法采用原料安全，设备简单，生产方法简单易行，具有良好的市场前景。

附图说明

图1斑蛰素衍生物的红外光谱图

图2斑蛰素衍生物的核磁共振光谱图

图3斑蛰素衍生物的核磁共振光谱图

图4斑蛰素衍生物的半抑制浓度分析图

其中，横坐标为终浓度值umol/l，纵坐标为IR％值。

图5斑蛰素衍生物合成路线图

具体实施方式

实施例1

一、按照以下合成路线

加0.9g去甲斑蝥素、1g金刚烷胺于25ml圆底烧瓶中，加入10mlN，N-二甲基甲酰胺，回流18h后，将反应液倒入表面皿中，挥干溶剂。加入20ml乙酸乙酯充分搅拌至产物不再溶解，过滤，将滤液挥干析出白色块状结晶，将晶体置于20ml 1∶4的乙醇水溶液中加热至沸，趁热过滤，收集滤渣烘干，得产物0.84g，产率为52.3％，mp159～161℃。

产物结构式为：

光谱数据为：