[发明专利]一种肝蛋白多肽的结肠靶向制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种结肠靶向制剂，尤其涉及一种治疗包括病毒性肝炎在内的各类肝炎及肝硬化的肝蛋白多肽的结肠靶向制剂及其制备方法。

背景技术

研究表明，目前我国肝炎患者及肝炎病毒携带者约占总人口数的10％以上，肝炎已成为严重威胁我国人民健康的疾病之一。肝蛋白多肽是治疗这类疾病的有效成分。肝蛋白多肽是小分子多肽，具有促进肝细胞再生、恢复肝细胞功能的作用。对于各类肝炎均具有良好的治疗效果，能增强机体免疫功能、降低转氨酶、消退黄疸、抑制病毒复制，且无明显不良反应。

但是，传统的肝蛋白水解物制剂主要是注射剂，患者在治疗过程中需要长期接受针刺注射，用药痛苦，易造成局部肌肉损伤，由于慢性病毒性肝炎患者的用药疗程长，一般需要3～6个月，因此患者注射给药的依从性较差。

普通的治疗慢性肝炎的动物肝脏蛋白水解多肽口服制剂，药物经口服进入人体消化道到达胃部后，由于胃内存在大量胃酶和胃酸，对药物分子具有代谢破坏作用，尤其是蛋白质、多肽类药物在胃部的代谢破坏作用更为突出，这类药物分子结构在胃部被破坏，活性功能基本丧失，治疗效果并不理想。

结肠靶向制剂是近年研究的一种新型药物制剂。药物口服后，在胃及小肠中不被释放，从而保护多肽药物分子不被胃酸破坏或胰酶代谢而失去治疗作用，到达结肠部位后药物才开始释放，在结肠内发挥局部治疗作用或吸收后发挥全身治疗作用。目前国内市场上尚未见到肝蛋白多肽的结肠靶向制剂，也未见这种制剂的研究报道。

发明内容

本发明需解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种肝蛋白多肽的结肠靶向制剂。

根据上述需解决的问题，设计了一种肝蛋白多肽的结肠靶向制剂，采用结肠靶向包衣液对由含有肝蛋白多肽成分的含药微丸进行包衣、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成在结肠部位释药的口服制剂。

所述的含药微丸由含有肝蛋白多肽成分的药粉、蔗糖和聚维酮K30组成，各组份的重量比是：药粉60～92％、蔗糖5～25％、聚维酮K303～15％。所述的药粉按重量比含有各组分：肝蛋白多肽10～100％，其它药物和/或营养物0～90％。

其它药物和/或营养物为钙、镁、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、海沙蚕、牡蛎、金丝小枣、蜂蜜、栀子、王瓜子、黑矾、朱砂、茵陈提取物、丹参、茵栀黄、五味子、垂盆草、珍珠草、广豆根、甘草酸盐、联苯双酯、胸腺素、干扰素、重酒石酸胆碱、肌醇、拉米夫定(lamivudine)、泛昔洛韦famciclovir、洛布卡韦lobucavir、阿地福韦adefovir dipivoxiil、二脱氧氟硫代胞嘧啶FTC、氟甲阿糖尿嘧啶FMAU、氟二脱氧胞嘧啶FDDC、环氧羟碳脱氧鸟苷BMS 200475、苯巴比妥、强力宁、甘利欣、酚妥拉明、猪苓多糖、单磷酸阿糖腺苷Ara-AMP、无环岛苷、苦参碱、华蟾素中的一种或两种以上的混合物。当肝蛋白多肽的含量为100％时，所述的药粉为单一药粉；当其它药物和/或营养物的含量不为0时，所述的药粉为复方药粉。

制成的含药微丸的粒度为10～3000μm，其中优先粒度为600～800μm。

对含药微丸进行包衣时，包衣增重的比例为2～62％，其中优选比例为12％。所述的包衣增重的比例为包衣层重量占含药微丸重量的比例。

制成所述的包衣液的材料有三种配方，各成份按W/W％计：

(1)、丙烯酸树脂60～90％，柠檬酸三乙酯1～15％和滑石粉5～25％，其中丙烯酸树脂S100和丙烯酸树脂L100的重量比为1∶1.5。

(2)、欧巴代65～95％，柠檬酸三乙酯1～10％和滑石粉4～25％。

(3)、羟丙基甲基纤维素75～95％，果胶5～25％。

用以下的方法制备一种肝蛋白多肽的结肠靶向制剂，其步骤为：

①制备含药微丸

将含有肝蛋白多肽成分的药粉置于离心包衣造粒机内，喷质量浓度(g/mL)为40～60％蔗糖糖浆润湿药粉，40～70℃鼓风干燥，制得60～80目丸芯，以质量浓度(g/mL)为1～5％维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂，由供粉机向丸芯喷药粉，使丸芯增大为10～3000μm的微丸，烘干过筛，即得含药微丸。控制各组分的重量百分比，使含药微丸各成分为：药粉60～92％，蔗糖5～25％，聚维酮K303～15％；

②制备结肠靶向包衣液；

③对含药微丸进行包衣