[发明专利]HLA-DR4基因分型用微阵列芯片的制备及其用法有效

专利信息
申请号: 200710029303.6 申请日: 2007-07-24
公开(公告)号: CN101353691A 公开(公告)日: 2009-01-28
发明(设计)人: 胡守旺;张帆;李明;程钢;何蕴韶 申请(专利权)人: 中山大学达安基因股份有限公司
主分类号: C12Q1/68 分类号: C12Q1/68
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 510665广东省广*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: hla dr4 基因 分型用微 阵列 芯片 制备 及其 用法
【说明书】:

所属技术领域 

发明涉及一种临床检测用途的基因检测试剂盒,尤其是涉及DNA微阵列芯片,该试剂盒能够高通量、高效率、高特异性对人类白细胞抗原DR4基因进行分型。 

技术背景 

HLA(Human leukocyte antigen,人类白细胞抗原)是人类主要组织相容性系统。组织相容性是指不同个体间进行组织或器官移植时,供者和受者双方接受的程度。供受者组织不相容引起的反应,被证实是一种免疫反应,它是由细胞表面同种异型抗原诱导的,这个代表个体特异性的抗原称移植抗原或组织相容性抗原,其中起主要作用的抗原称主要组织相容性系统(MHS),HLA(人类白细胞抗原)就是人类的主要组织相容性系统。HLA基因复合体位于人类第6号染色体6p21.3区域,具有高度单核苷酸多态性(SNPs)。HLA存在多个基因座位,每个基因座位有可以分为多种型别、亚型和等位基因。 

HLA的生物学和医学意义包括免疫学反应、器官移植排除反应和疾病关联性等等。在疾病关联性方面,1972年Russel第一个报告银屑病(牛皮癣)患者携带HLA-B13或HLA-B17。此后陆续发现大量其它疾病与特定的HLA相关,其中,HLA-B27抗原见于大约90%的强直性脊椎炎病人,以至使HLA分型具有了诊断价值,甚至,能较早地证实疾病亚型之间的临床区别。例如,寻常银屑病与HLA相关,而脓疱性银屑病则不然;青少年性胰岛素依赖型糖尿病与HLA-B8、HLA-Bw15和HLA-B18相关,而晚期发作型糖尿病并无这种相关;常染色体隐性遗传的肾上腺皮质增生症是由于21-羟化酶缺乏。应用HLA抗原多态性作群体关联分析和家系连锁分析,发现有两个羟化酶位点(21-OHA和21-OHB)与HLA-B、DR紧密连锁,依此,可用HLA作出产前诊断。在优生学中,可以根据现有资料,对某些疾病推算出孩子患病的相对风险率。另一方面,关于HLA与长寿的关系,亦形成一个研究热点。因此,特定类型的HLA便成为某些疾病的遗传标志。HLA-DR4与风湿性和类风湿性炎症的关联性研究进展很快,目前已经受到医学界广泛关注,并开始将HLA-DR4检测用于临床辅助诊断。 

HLA-DR4基因型别属于HLA-DRB1基因座位的一个大型,即HLA-DRB1*04型。在HLA-DRB1*04大型中,又可以分为0401-0464众多的亚型和等位基因型。研究表明,HLA-DRB1*04型别的某些等位基因型,如0401,0404与类风湿性疾病关系密切,统计关联性达到60%以上,并且,0401和0404的纯合型基因与杂合型基因与病情和愈后直接相关。 而其它等位基因型与类风湿疾病的关联性较小或不关联。类风湿疾病的发病率很高,全世界发病率为1%,我国更高,达到10%。类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等风湿病,在我国发病率较高,致残率也高,严重地威胁着人们的身体健康以及工作和生活,因此被称为“死不了的癌症”。早期诊断、合理治疗和预后判断指导对这类疾病十分重要。但是,目前的临床常规诊断方法还比较落后,只能够在发病后检测类风湿因子等,结合临床表现作出诊断,不能够在病人发病前科学预见,也不能对病情愈后作合理的推测和指导。 

本发明很好的解决了以上问题,本发明的HLA-DR4基因分型检测,从基因组遗传角度出发,在未发病前,甚至在刚出生时,就可以检测到其所携带的发病基因以及预测发病概率,有利于早期预防和准备;在发病的早期,本检测可以提供诊断和鉴别诊断依据,由于可以检测与疾病关联的杂合和纯合基因携带情况,有利于医生对现病情的掌握以及对发展趋向作预后准备,有利于疾病的合理治疗。因此,本发明的应用,不但能够带来经济效益,也可以对类风湿疾病的诊断治疗的科学性、合理性起到积极的作用,造福于广大患者,产生明显的社会效益。 

HLA-DRB1基因分型方法是从90年代开始发展起来的,目前主要包括PCR-SSP(PCR-序列特异性引物法)、PCR-SSOP(PCR-序列特异性寡核苷酸探针法)、SBT(测序法)、FCM(流式法)方法。这些方法目前被西方国家的少数企业垄断,我国处于空白状态,完全依赖进口。同时,这些方法也存在一些技术问题,比如引物过多造成检测错误、探针杂交单一温度造成特异性降低、检测通量过小等等。 

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