[发明专利]钌－蒽醌缀合物及其制备方法与作为光动力治疗光敏剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及光动力治疗技术领域，具体的说，涉及一种钌-蒽醌缀合物及其制备方法与作为光动力治疗光敏剂的应用。

背景技术

光动力治疗是产生于二十世纪七十年代的一种微创性治疗方法，其基本原理是给病人静脉注射光敏剂一定时间以后，用一定波长的光照射病灶部位，在生物组织氧的参与下，光敏剂激发产生活性氧，对病灶区域产生损伤。由于光动力治疗具有选择性强，疗效稳定，创伤小以及可以协同治疗，可姑息治疗等显著优点，临床上被广泛应用于肿瘤疾病以及非肿瘤疾病如皮肤黄褐斑痣，眼科疾病以及病毒性疾病等的治疗。

临床上使用的光敏剂如血卟啉衍生物等基本上都是混合物，光敏活性相对较差，光毒副作用相对较大，病人在进行光动力治疗以后，往往要避光较长时间，而且治疗深度较浅，对腔内肿瘤治疗效果有限。

钌(II)配合物在具有丰富的光谱学特征，特别是在400-600nm处有很强的MLCT跃迁(金属到配体间的电荷转移)；而且钌配合物在生物体内易于吸收，也易于代谢，是一类低毒的化合物，更为重要的是钌配合物具有长的激发态寿命，能够以插入式，沟结合方式以及静电作用方式与DNA分子结合，对DNA分子的构象产生微扰，并对其生物功能产生影响(一般认为DNA分子是光动力治疗的生物学靶点)。在光动力治疗光敏剂研究中具有潜在的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有光动力治疗光敏剂存在的不足，提供一种可用于制备光动力治疗光敏剂的钌-蒽醌缀合物。

本发明的另一个目的是提供上述钌-蒽醌缀合物的制备方法。

本发明的进一步目的是提供上述钌-蒽醌缀合物在制备光动力治疗光敏剂中的应用。

本发明的钌-蒽醌缀合物，其组成式为[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂，HAIP为1，8-二羟基-9，10-蒽醌咪唑[4，5-f][1，10]菲罗啉，L为bpy或phen。

上述钌-蒽醌缀合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)合成HAIP：1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-醛与邻菲罗啉5，6-二酮反应得到HAIP；

(2)Ru(L)₂Cl₂与HAIP、NH₄PF₆反应得到[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂。

本发明的钌-蒽醌缀合物在光照下对肿瘤的抑制率高，可用于制备光动力治疗光敏剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明使用芦荟大黄素作为原料，合成得到的钌配合物具有单一化学组成；合成路线简单，产率较高；体外实验中，化合物均表现对肿瘤细胞生长的光抑制。

具体实施方式

实施例1  1，8-二羟基-9，10-蒽醌)咪唑[4，5-f][1，10]菲罗啉(HAIP)的制备：

将邻菲罗啉以及KBr混合物加入到125ml三颈瓶中，搅拌，冰浴冷却下，逐滴加入浓H₂SO₄和浓HNO₃组成的混酸(v/v，40∶20)60mL。滴加完后继续回流3个小时，加入冰水冷却，用NaOH将pH值调到6-7。化合物用CHCl₃萃取3次，用水将有机相除去，Na₂SO₄干燥，将溶剂滤去，得到橙黄色粗产品。粗产品用乙醇重结晶，得到邻菲罗啉5，6-二酮。

取邻菲罗啉5，6-二酮(525mg，2.5mmol)，醋酸铵(3.88g，50mmol)以及1，8-二羟基-9，10-蒽醌-3-醛(938mg，3.5mmol)，在10ml冰醋酸中回流2小时。向冷却后得到的深红色溶液中加入25ml蒸馏水，用氨水调至中性。将化合物过滤，固体用水和丙酮冲洗，干燥。60-80目硅胶柱过柱纯化，以无水乙醇为洗脱剂，产率63％。1，8-二羟基-9，10-蒽醌)咪唑[4，5-f][1，10]菲罗啉的结构式见(I)。ESI-MS：459.4(M+H)。

实施例2[Ru(bpy)₂HAIP]·(PF₆)₂的制备

cis-Ru(bpy)₂Cl₂·2H₂O的制备：