[发明专利]抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，属于药物合成领域。头孢孟多酯钠主要用于制备注射粉针剂和口服制剂等剂型，在临床上使用较广。

背景技术

头孢孟多酯钠属于第二代头孢菌素类抗生素，其化学名称为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，该产品是最初由美国Lilly公司开发成功的第二代头孢菌素类抗生素。

头孢孟多酯钠是头孢孟多的前药，其抗菌活性仅为头孢孟多的1/5，头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，所以两者在体内的抗菌作用基本相同。头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用。其作用机制主要是与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。

头孢孟多酯钠适用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。

头孢孟多酯钠的合成方法，根据已经报道的文献主要是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)为起始原料，通过活性酯的方法或酰氯法来合成。活性酯的方法如美国专利(US435 1947)所介绍的，甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应制成活性酯，再与7-ACA或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)反应，得到头孢孟多酯酸，再经成盐反应得到头孢孟多酯钠。该方法工艺比较复杂。工艺中用到DCC等毒性和过敏性比较大的物质，在生产中需要严格的劳动防护，而且合成总收率不高，为72％左右，产品质量也不稳定。欧洲专利(EP0432297)中介绍了采用酰氯的方法合成头孢孟多酯钠。7-ACA与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应得到7-ATCA，7-ATCA再经硅烷基化保护，再与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯进行酰化反应，经水解、脱色、成盐反应后分离得到头孢孟多酯酸钠固体。在该方法中，硅烷基化反应中产生副产物氨气，需要尽量从硅烷基化反应体系中驱除干净，否则会影响到酰化反应的进行，同时，该方法还在酰化反应时又加入额外的傅酸剂来中和产生的氯化氢，所使用的傅酸剂N，N-二甲基苯胺有致癌毒性，并且工艺中需要先单独分离出头孢孟多酯酸，增加了操作步骤，降低了得率，也因此增大了该产品的制造成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作更简单、更适合工业化生产、产品得率更高、质量更好的头孢孟多酯钠的合成方法的合成方法。

本发明的技术方案是：一种抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸为原料，并包括以下五个步骤：

(1)、硅烷基化反应：7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸在有机溶剂存在的条件下与硅烷化剂反应得到7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸的硅酯，所述的硅烷化剂为硅胺烷；

(2)、酰化反应：步骤(1)所得反应产物与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯反应；

(3)、水解反应：步骤(2)所得产物水解得到头孢孟多酯酸溶液；

(4)、脱色：分离步骤(3)所得头孢孟多酯酸溶液，经活性炭脱色后过滤，所得滤液经浓缩、析晶、过滤后，干燥所得晶体得到头孢孟多酯酸固体，再将所得的头孢孟多酯酸固体溶解到有机溶剂中；

(5)、成盐反应：将步骤(4)所得溶液与有机酸钠盐反应，反应所得溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到头孢孟多酯钠固体；

其中：步骤(1)中的所述的硅烷化剂采用的是硅胺烷与烷基卤硅烷的混合物。