[发明专利]二苯乙烯苷衍生物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及何首乌中有效单体2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷的分离纯化工艺；还涉及2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷的晶体及其制备方法，以及以其为主要成分的药物组合物。

背景技术

何首乌为蓼科植物何首乌(pllygonum multiflorum Thunb.)的块根，为常用中药，药用历史悠久，国内外的大量研究结果表明：何首乌具有免疫调节，保肝，抗氧化，抗肿瘤、降血脂等多方面药理活性。随着研究的深入，对其化学成分的研究也越来越清晰，大量研究表明，何首乌中的起主要作用的是2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(以下简称二苯乙烯苷)。二苯乙烯苷的生理活性主要有：抗衰老作用、降血脂作用、保肝护肝作用、改善记忆功能、抗肿瘤作用等(参见鲁坚、侯双秋等，二苯乙烯苷的研究进展，安徽化工，2006(3)，10～13)。中国专利ZL01134284.6中公开了二苯乙烯苷在治疗痴呆症中的应用。中国专利申请CN01134283.8中公开了二苯乙烯苷在治疗缺血性脑血管疾病中的应用。

随着二苯乙烯苷的药用功效不断被发现，工业上希望获得大量的适合药用的二苯乙烯苷原料，所述适合药用的二苯乙烯苷原料至少应该具备较高的纯度和制备制剂所要求的物理性质。但由于工艺水平的限制，高纯度二苯乙烯苷的分离纯化仍然一直处在实验室极少量制备的水平，未见有适合工业化生产规模的高纯度二苯乙烯苷制备工艺的报道，因此，开展适合药用的二苯乙烯苷的分离纯化工艺研究具有重要意义。

目前，现有技术中主要采用高效液相色谱法、结晶法、树脂柱等方法来制备高纯度的二苯乙烯苷。

高效液相色谱法虽然能够得到纯度极高的二苯乙烯苷，但其纯化效率难以提高，纯化成本也相对较高，因而此法主要用于实验室制备，难以应用于工业化生产。

班翊等人公开了一种结晶精制二苯乙烯苷的方法(参见班翊、刘其礼、金悠等，二苯乙烯苷的稳定性研究，中草药，2004，35(11)，1235～1237)。该方法利用乙醇回流法所得的何首乌浸膏，用适量蒸馏水稀释后以等量乙醚萃取3次，分离出水层；水层用两倍体积的醋酸乙酯热回流5～6小时，收集醋酸乙酯层，减压浓缩至原体积的1/10，室温静置，析晶，滤过，得粗品。粗品于适量热水或热醋酸乙酯中溶解，趁热滤过，放冷析晶，如此反复结晶，得灰色无定型结晶粉末，mp.162～163℃，经分析，二苯乙烯苷纯度为99.94％。此法虽能够得到纯度很高的二苯乙烯苷产品，但需反复多次结晶，工艺繁琐，有机溶剂消耗量大，资源利用率低，而且要用到乙醚等易燃易爆的试剂，不适合工业化生产。

另一些文献公开了采用大孔吸附树脂分离纯化二苯乙烯苷的方法(参见朱海升等，大孔吸附树脂分离纯化何首乌有效成分二苯乙烯苷的研究，解放军药学学报，2006，22(4)，269～273和吕丽爽等，大孔树脂纯化何首乌中二苯乙烯苷的工艺研究，食品科学，2005，6(26)，178～181)。这些文献也都是基于实验室研究所进行的基础研究，所用的树脂量一般也只有几克，和工业化生产工艺还无法相比，而且制得的二苯乙烯苷纯度也远未达到单体的质量要求。

另外，中国专利ZL 98120290.X公开了一种制备二苯乙烯苷的方法，该方法将用于分离纯化的层析柱进行破坏性切割，再进行取样分离，过程烦琐，成本极高，也是典型的实验室制备微量样品的方法，无法达到工业化生产的要求。

本发明提供了一种二苯乙烯苷的提取分离方法，此法操作简便，成本低廉，收率稳定，完全能够满足工业化生产规模的需求，制得的二苯乙烯苷纯度在保证低成本和高收虑的同时，能获得高纯度的二苯乙烯苷结晶，达到了工业化生产的要求。此外本发明还提供一种新物理形态的二苯乙烯苷，以及含有该形态的药物组合物，新的物理形态具有更适宜制备制剂的物理性质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种提取分离结构如式1的化合物的方法，所述的提取分离方法如下：

式I

a)提取：取何首乌药材，酌于碎断，加入一定量的水、甲醇、乙醇中的一种或一种以上溶剂组成的混合溶剂，调节提取液的pH至7.0～8.0，加热提取1～4次，每次1～3小时，加热温度为40℃～回流温度，合并提取液，放冷，过滤。其中提取溶剂优选水；调节提取液pH值的可以是酸、碱或盐，优选氢氧化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠，最优选为亚硫酸钠；提取液的pH值优选为7.5；加热提取优选提取3次，每次1.5小时。