[发明专利]一种双环醇糖苷化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种双环醇糖苷化合物及其制备方法和作为抗肝炎药物的应用。

背景技术

双环醇为人工合成的抗肝炎药物，具有明显的保肝作用和一定的抗肝炎病毒活性，对该药作用机制的研究表明，双环醇是通过清除自由基保护肝细胞膜，使肝细胞核DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生，从而起到保肝作用。它的结构可以用下式表示：

欧洲专利EP0353358公开了其制备方法，制备时以已知化合物联苯双酯(联苯双酯的制备方法已在日本专利JP60209582中公开)为原料，碱水解得到二羧酸衍生物，然后二羧酸衍生物与乙酸酐一起加热反应得酸酐衍生物，酸酐衍生物用硼氢化钠还原后与对甲苯磺酸反应得内酯衍生物，该内酯衍生物在乙酸钠的存在下与甲醇反应得双环醇。

虽然双环醇对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎均有较好的改善症状和降低血清氨基转移酶的效果，同时还在部分病例中显示了一定的抗病毒作用，但是它还有一些缺点，主要表现在水溶性差、生物利用度比较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种双环醇糖苷化合物及其制备方法，它能够应用于肝病的治疗，为抗肝炎药物的研究提供足够的原料和有效合成路线。

一种双环醇糖苷化合物，其特征是它的结构式如下：

式中R＝OH时，双环醇糖苷中的糖基部分为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖或塔洛糖糖基；式中R＝NHAc时，双环醇糖苷中的糖基部分为乙酰氨基葡萄糖或乙酰氨基半乳糖糖基；糖苷键的构型为α或β构型。

上述的双环醇糖苷化合物的制备方法，其特征是首先使双环醇与Fmoc保护的甘氨酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的催化下进行缩合，然后在乙腈-二乙胺的作用下脱除Fmoc保护基得到双环醇与甘氨酸缩合的中间体双环醇-甘氨酸酯；最后使葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔洛糖、乙酰氨基葡萄糖或乙酰氨基半乳糖的α或β糖基羧甲苷在溶剂N-甲基吡咯烷酮中，在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和碱N，N-二异丙基乙胺的作用下，与上述的中间体双环醇-甘氨酸酯发生缩合反应。

上述双环醇糖苷化合物在制备抗肝炎药物中的应用。

本发明的双环醇糖苷化合物能够增加双环醇的水溶性，提高其生物利用度，能为抗肝炎药物的研究提供足够的原料和有效的合成路线，制备方法简便，条件易于控制，具有一定的通用性，可用于合成具有与双环醇糖苷结构类似的其它化合物，为药物筛选和进一步的构效关系研究等提供多种化合物。本发明的双环醇糖苷化合物对四氯化碳诱导的小鼠急性肝损伤有明显的保肝作用，能明显的抵抗四氯化碳诱导的谷丙转氨酶的升高，使小鼠的谷丙转氨酶活性水平接近正常对照组的水平。

具体实施方式

本发明的双环醇糖苷化合物的制备方法，包括以下步骤：

1.双环醇-甘氨酸酯的制备，其具体步骤如下所示：

双环醇    双环醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯    双环醇-甘氨酸酯

将双环醇(21.2g，54.4mmol)溶于300ml干燥二氯甲烷中，加入Fmoc保护的甘氨酸(18.1g，65.2mmol)，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，13.8g，71.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，1.4g，10.9mmol)的催化下，室温搅拌进行缩合反应，TLC检测反应进程，2.5h后原料双环醇消失。将反应液依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，残渣经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物双环醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯，白色固体33.1g，产率为90.8％。

将双环醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯(250mg，0.375mmol)溶于0.75ml的乙腈和0.75ml二乙胺的混合液中，室温搅拌反应，TLC检测反应进程，2.5h后原料双环醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯消失。将反应液浓缩，蒸干得到化合物双环醇-甘氨酸酯，不经进一步纯化直接进行下一步反应。

2.双环醇糖苷化合物的制备，其具体步骤如下所示：

糖基羧甲苷    双环醇-甘氨酸酯    双环醇糖苷