[发明专利]一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一种雷公藤红素衍生物及其制备方法及用途。

背景技术：

雷公藤是治疗自身免疫疾病的药物，它含有多种有效成分，如雷公藤甲素、 雷公藤乙素、雷公藤红素(Celastrol)等。这些有效成分对多种免疫细胞有复杂的 影响，包括抑制增殖、诱导凋亡及改变细胞因子分泌等。雷公藤红素为雷公藤中 主要成分之一，其化学结构如下：

文献报道雷公藤红素具有抗炎(包括抑制COX2活性、NF-kB、NO、白三 烯等方面)、抗肿瘤、抗氧化、抗真菌、抗肝炎、杀虫、抗疟、避孕、抑制头屑、 治疗肾脏病、中枢神经系统疾病(如阿尔茨海默病)等药理活性。

但由于雷公藤红素具有水溶性差、毒性大等缺陷，故迄今为止尚未有将雷公 藤红素开发成新药的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷公藤红素长链醇酯及其异构体、多晶形物、可药 用盐，该雷公藤红素长链醇酯较雷公藤红素具有显著的前列腺靶向性，而且抗肿 瘤、抗炎活性强于雷公藤红素。其结构通式如下：

其中n＝10～20，m＝2n+1，2n-1，2n-3等，其中有代表性的有正十六烷醇， 正十烷醇，正十二烷醇，正十八烷醇以及油醇。

本发明还提供一种雷公藤红素长链醇酯及其异构体、多晶形物、可药用盐， 当n＝16，m＝33时，所述雷公藤红素长链醇酯及其异构体、多晶形物、可药用 盐为雷公藤红素十六醇酯及其异构体、多晶形物、可药用盐，其结构式如下：

本发明还提供一种雷公藤红素长链醇酯的制备方法：即在圆底烧瓶中加入雷 公藤红素和惰性溶剂，再加入长链醇的惰性溶剂溶液，反应。反应完毕后，向反 应液中加入H₂O，萃取，浓缩蒸干，产物经硅胶柱层析分离，即得雷公藤红素长 链醇酯。其中反应温度范围：—20℃至110℃，优选0℃至110℃；反应时间范 围：30分钟至7天，优选12小时至48小时。

所述制备方法中长链醇与雷公藤红素摩尔配比为1:0.5-1:3.0，优选 1:1.0-1:1.5。

所述制备方法中，长链醇包括长链脂肪醇或长链不饱和醇，可以选自直链醇 n-CnHmOH，其中n＝10～20，m＝2n+1，2n-1，2n-3等，其中有代表性的有正 十六烷醇，正十烷醇，正十二烷醇，正十八烷醇以及油醇。

所述制备方法中惰性溶剂可以选自醚，如乙醚、正丁醚、四氯呋喃、二恶烷 或苯甲醚；酮，如丙酮、丁酮或环已酮；酰胺，如二甲基甲酰胺或磷酸-六甲基 三酰胺；碳氢化合物，如苯、甲苯或二甲苯、囟代烃，如CH₂Cl₂、四氯化碳或 四氯乙烯、亚砜如二甲亚砜或环丁砜等。

所述制备方法中亦可加入脱水剂，如N，N-二环已基碳二亚胺(DCC)、分子 筛、无水硫酸镁，也可加入催化剂，如4，4-二甲胺基吡啶(DMAP)。

本发明提供一种组合物，该组合物由含有效剂量的雷公藤红素长链醇酯与可 药用辅料组成，该组合物可以是包括注射剂如静脉乳剂、口服固体制剂如片剂、 胶囊剂、颗粒剂等各种临床可接受剂型。

本发明提供一种组合物，该组合物由含有效剂量的雷公藤红素十六醇酯与可 药用辅料组成，该组合物可以是包括注射剂如静脉乳剂、口服固体制剂如片剂、 胶囊剂、颗粒剂等各种临床可接受剂型。

本发明还提供雷公藤红素长链醇酯在制备肿瘤治疗药物方面的用途。所述肿 瘤包括：白血病、前列腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、胃癌等各种恶性肿瘤。由于 该雷公藤红素长链醇酯具有前列腺组织靶向性，故更适用于前列腺癌。

本发明还提供雷公藤红素十六醇酯在制备肿瘤治疗药物方面的用途。所述肿 瘤包括：白血病、前列腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、胃癌等各种恶性肿瘤。由于 该雷公藤红素十六醇酯具有前列腺组织靶向性，故更适用于前列腺癌。