[发明专利]含穿心莲内酯衍生物的药物组合物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及以下述通式化合物为活性成分的药物组合物及其制备方法，具体为乳剂及其制备，及此药用组合物在制药中的用途。

背景技术

1896年Boorsma从穿心莲中首次分离出一种无色结晶物，1911年经Gorter结构鉴定为二萜内酯类化合物，被命名为androgrAPholide，中文名称穿心莲内酯，又称穿心莲乙素，是穿心莲的主要化学成分之一。穿心莲内酯具有抗炎、解热、抗病毒、抗菌、免疫调节、抑制NF-κB、抗肿瘤等药理活性。但穿心莲内酯的结构决定穿心莲内酯化学性质较不稳定和相对活泼的特点【韩光.穿心莲的超分子提取和穿心莲内酯衍生物的合成及活性研究.辽宁中医学院博士学位论文.2005(6)】。如穿心莲内酯在碱性条件下不稳定，且随着碱性的增加其不稳定性增强；其最稳定的pH值为3～5，但在该酸性条件下溶解性较差。该特点使得将穿心莲内酯直接开发为新药具有一定的缺陷性。

故近年来许学学者皆致力于穿心莲内酯的结构改造，以期改善该化合物自身的缺陷。如我国药物化学工作者对穿心莲内酯进行结构改造，而成功开发的穿心莲内酯衍生物穿琥宁注射液(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐灭菌水溶液)、炎琥宁注射液(脱水穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾钠盐水物)、莲必治注射液(穿心莲内酯与亚硫酸氢钠作用而制得的单体化合物灭菌水溶液)、喜炎平注射液(穿心莲总内酯磺酸盐)治疗上呼吸道感染、肺炎等皆取得显著的临床疗效。但上述几个衍生物却存在着稳定性差、质量难控、不良反应发生率高、配伍禁忌多等问题。其中尤以过敏性不良反应发生率较高的问题较为严重【张立华.穿琥宁的不良反应分析及措施.中国新医药.2004(3)：67-69；李杰，陈敏.炎琥宁致急性呼吸窘迫症1例.江苏药学与临床研究.2004(增刊)：朱磊.喜炎平注射液和青霉素、头孢拉定在两种输液中配伍前后微粒的变化.辽宁药物与临床.2002(4)：199-200】。究其原因我们认为：上述穿心莲内酯衍生物在形成衍生物的过程中产生许多中间体，使其衍生物的成份复杂多变，从而其制成注射剂后稳定性差，有效成份的含量测定困难，质量难控。且由于衍生物及其中间体复杂多变而导致过敏性不良反应发生率高，并使其在与抗生素配伍过程中出现沉淀等。国内上市的穿心莲内酯衍生物的上述问题严重妨碍该类药物的临床应用。

而国外的许多学者亦以穿心莲内酯为原料衍生出大量的化合物，其中以印度科学家Nanduri S为代表。该课题组近年来合成了上百种穿心莲内酯衍生物，并对其进行抗肿瘤、调节代谢、调节免疫等活性筛选【PCT公开号：WO0185710】，获得许多有价值的化合物，但却未发现对该类化合物进行深入的药剂学研究报告。

一氧化氮参与机体许多生理和病理过程，参与巨噬细胞的细胞毒和免疫调节、松驰血管平滑肌、抑制血小板聚集和传递神经信息等。一氧化氮生成过量或不足在许多疾病的发生中皆起着重要作用。其中一氧化氮生成过量可见于：骨性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、全身炎性反应综合征、脓毒血症、感染性休克、脑梗塞、高血压、心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾小球肾炎、肝硬化、炎症性肠病、糖尿病、获得性免疫缺陷综合征、血管性头痛、哮喘、肿瘤【余跃.一氧化氮与疾病.北京；科学出版社】。故开发可以抑制一氧化氮生成过量的新药具有重要的临床意义。

发明内容

国内外的学者们虽然获得大量穿心莲内酯衍生物，但却未发现对该类化合物进行深入的药剂学研究报告。由于下述通式化合物(I)的水溶性极差，为了解决其注射给药问题，我们发明以通式化合物(I)为活性成份的乳剂组合物。

其中R₁、R₂选自乙酰基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基，杂芳酰基或R₁和R₂被异亚丙基取代，R₃选自氢或卤素。