[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的新型紫杉烷卤代衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别提供了一类具有抗肿瘤活性的紫杉烷卤代衍生物。 

背景技术

紫杉烷类化合物，尤其是紫杉醇(Paclitaxel，式II，1)和多烯紫杉醇(Docetaxel，式III)，当前作为临床一线用药而广泛应用于不同种类肿瘤的治疗。 

式II紫杉醇和三尖杉宁碱                 式III多烯紫杉醇(Docetaxel) 

目前已上市的紫杉烷类药物普遍存在着低水溶性，高系统毒性，治疗阈窄，以及易引起肿瘤细胞多药耐药等缺陷，对其疗效有极大的制约作用。针对上述缺陷，各国科学家针对其结构，尤其是直接参与和微管蛋白相结合的C(3’)N端基团进行了大量的结构优化工作，向引入各种含有卤素的基团是其中的一个重要方向。同时，研究人员发现通过紫杉属植物提取，植物细胞培养，生物合成，真菌发酵等手段，可以获得大量三尖杉宁碱(Cephalomannine，式II，2)及其类似物(如：10-去乙酰-三尖杉宁碱)，通过对其C(3’)N端位置上2-丁烯基中的双键进行选择性的卤素加成反应，也可以得到一系列的紫杉烷卤代衍生物。目前，这方面的工作主要集中在以下两个方面： 

(一)C(3’)N端位置直接引入卤代基团 

林国强等人(CN1709882)合成了C(3’)N端为游离氨基的紫杉醇前体，随后利用酯键连接的方式在C(3’)N端引入了卤素取代的支链烷基，得到了一系列潜在的新一代高效抗癌剂。 

R.C.Pandey等(US6765015)利用同样的紫杉醇前体，向C(3’)N端引入了包含卤素的酰基，烷氧/芳氧-羰基，以及各类烷烃，芳烃基团，其中卤素的取代位置包括了直链或支链烷基中的一、二、三级碳，以及芳基或杂环基的邻、间、对位等等。较为系统的阐述了这个位置引入带有卤素的基团，有利于保持紫杉烷类化合物抗肿瘤活性。 

(二)以三尖杉宁碱及其类似物为前体进行卤素加成反应 

R.C.Pandey等(CN1190964A，US5807888，US5840748，US5840930，US5854278)采用溴素和氯将三尖杉宁碱和7-表-三尖杉宁碱的不饱和C(2”)和C(3”)侧链部分选择性加成卤素，得到了双卤代非对映异构体混合物，经过半制备型HPLC拆分之后得到这些反应产物的单体。体外和体内抗肿瘤实验结果均显示它们具有与紫杉醇相类似的抗癌活性(J.Nat.Prod.1998，61，57-63)。 

陈建民等(CN1523023A)采用相同的溴素加成反应，得到10-去乙酰-7-表-三尖杉宁碱的双溴代产物，也具有良好的体外抑制肿瘤细胞生长的能力。 

R.C.Pandey等(US6177456)在得到双氯或双溴代三尖杉宁碱加成产物的同时，还发现在适当的条件下，可以得到C(3”)位置为卤素，C(2”)位置存在烯烃基团的单卤代产物，通过体外抑制肿瘤细胞增殖实验，证明该类化合物也是一类潜在的抗肿瘤药物。 

Yi Jiang等(J.Med.Chem.2006，49，1891-1899)利用2D-NMR，X射线衍射(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2005，15，839-842)等手段对2”，3”-双溴-10-去乙酰-7-表-三尖杉宁碱进行研究，发现C(2”)位置存在的卤素与微管蛋白中的某些氨基酸残基之间形成卤键，从而有效抑制了微管蛋白的解聚，为开发微管蛋白稳定剂提供了一种新的思路。基于这个设计思路，我们合成了一系列在C(2”)位置存在卤素的紫杉烷类衍生物，体外抗肿瘤实验表明，该类化合物具有和紫杉醇相似的抑制肿瘤细胞增殖的能力，有望成为一类潜在的抗癌药物。 

发明内容

本发明目的在于提供一类具有抑制肿瘤细胞增殖活性的紫杉烷卤代衍生物及其制备方法。 

本发明提供一类具有抗肿瘤活性的紫杉烷卤代衍生物，其特征在于：所述为具有如下结构通式(式I)的紫杉烷卤代衍生物： 

式I 

其中R为H或Ac；R’具有 结构，其中R”为选自-OMe，-OH的取代基，X为选自Cl，Br中的卤素。 

本发明一类具有抗肿瘤活性的紫杉烷卤代衍生物，所述具有抗肿瘤活性的紫杉烷卤代衍生物具有式I所示的结构通式，具体为： 

2″(R)-氯-3″(S)-羟基-三尖杉宁碱 

2″(S)-氯-3″(R)-羟基-三尖杉宁碱