[发明专利](甲基)丙烯酸酯共聚物及其制造方法以及医疗用具

说明书

技术领域

本发明涉及对医疗用具赋予血液相容性的共聚物。另外，涉及(甲 基)丙烯酸酯共聚物的制造方法。特别是涉及使亲水性(甲基)丙烯酸酯 单体和疏水性(甲基)丙烯酸酯单体以特定摩尔比共聚而得到的水不溶 性的(甲基)丙烯酸酯共聚物的制造方法。

背景技术

近年来，利用各种高分子材料的医用材料的研究不断进行，期待 用于血液过滤器、人工肾脏用膜、血浆分离用膜、导管、人工肺用膜、 人造血管、防粘连膜、人造皮肤等。该情况下，使对于生物体而言为 异物的合成材料与生物体内组织或血液接触来使用，因此，要求医用 材料具有生物相容性。

将医用材料作为与血液接触的材料使用时，(a)血液凝固系统的抑 制、(b)血小板粘附、活化的抑制、和(c)补体系统活化的抑制这三要素 成为对于生物相容性而言重要的项目。其中，在作为像体外循环用医 用材料(例如，人工肾脏、血浆分离膜)那样与血液接触时间较短的材料 使用时，通常同时使用肝素、柠檬酸钠等抗凝剂，因此，特别是上述(b) 和(c)的血小板和补体系统的活化的抑制成为重要的课题。

对于(b)血小板粘附、活化的抑制，有报道称微相分离的表面或亲 水性表面、特别是表面上结合有水溶性高分子的凝胶化表面优良，而 聚丙烯等疏水性表面差(参照非专利文献1、2)。但是，具有微相分离结 构的表面，能够通过控制成适度的相分离状态而显现良好的血液相容 性，但能够形成这种相分离的条件被限定，因而用途受到限制。另外， 在表面上结合有水溶性高分子的凝胶化表面上，虽然血小板的粘附被 抑制，但材料表面上活化的血小板和微血栓返回到体内，时常可观察 到异常的血细胞成分(血小板)的变化，有时成为问题。

另一方面，对于(c)补体系统的活化，已知纤维素、乙烯-乙烯醇共 聚物等的具有羟基的表面显示出高活性，而聚丙烯等的疏水性表面上 活性轻微(参照非专利文献3)。因此，将纤维素类或乙烯醇类材料用于 例如人工脏器用膜时，产生补体系统活化的问题，相反地，使用聚乙 烯等的疏水性表面时，产生血小板粘附、活化的问题。

另外，在作为例如像人造血管那样与血液接触时间较长的材料使 用时，除上述三个项目以外，为了使新生内膜形式、生物体内组织的 新生和再生良好地进行，需要是与生物体内组织(细胞)具有亲和性的材 料。作为该人造血管的材料，已知有例如由超细聚酯纤维形成的人造 血管(参照非专利文献4)。该超细聚酯纤维是利用了由生物体的异物识 别、生物体防御而引起的创伤愈合、自身组织再生的医用材料之一， 目前主要作为人造血管使用。但是，将该人造血管作为微血管长期使 用时，会产生人造血管堵塞的问题。

另外，在与血液以外的生物体内组织或体液接触的医用材料、例 如长时间埋入生物体内使用的防粘连膜、植入材料或接触创伤部(皮肤 剥脱而损伤，露出生物体内组织的部位)而使用的创伤包覆材料中，需 要来自生物体的异物识别少、且容易从生物体上剥离的表面(非粘连性 表面)。但是，在以往作为上述材料使用的有机硅、聚氨酯和聚四氟乙 烯中，由于生物体内组织粘连到材料表面上，因此，生物体的异物识 别过强，无法得到令人满意的性能。

作为其它医疗用材料，有聚乙二醇(PEG)。PEG具有非常优良的血 液相容性，也进行了很多在医疗领域中的应用研究。但是，由于PEG 为水溶性，因此，作为医疗用材料使用时，需要与其它聚合物形成嵌 段共聚物或接枝共聚物来固定于材料表面。

另外，已知有通过将作为生物相容性材料的聚(2-甲氧基乙基丙烯 酸酯)在血液接触面上涂膜来显现抗血栓性的技术(参照专利文献1)。但 是，该材料溶于甲醇而不溶于乙醇，因此，涂膜后的基材上残留的溶 剂的毒性令人担心。

另外，已知有聚乙二醇丙烯酸酯与丙烯酸烷基酯的水溶性共聚物 (参照专利文献2)。该技术在免疫测定时能够进行固相表面的保护。但 是，由于该共聚物为水溶性，因此生物相容性难以长时间持续。

另外，已知有含有磷酸胆碱类似基团的聚合物(参照专利文献3)。 该技术通过使生物相容性高的含有磷酸胆碱基团的亲水性(甲基)丙烯 酸酯单体(以下记为MPC)与疏水性高的(甲基)丙烯酸烷基酯单体共聚， 在保持良好生物相容性的同时使其不溶于水。但是，该共聚物为刚直 的固体状，因此，涂膜后不仅皮膜可能剥离，而且从免疫的观点来看 生物相容性也不能称为充分。认为具有磷酸胆碱基团的铵离子(N+)使生 物体的免疫系统活化(参照图1)。