[发明专利]磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及能高效率地吸附过多摄取会出现问题的磷酸离子的药剂和口服剂。更具体而言，涉及(1)能改善肾功能不全患者的磷血中浓度以及控制磷的体内蓄积量的、由磷引起的脏器损害的预防、改善或治疗剂；(2)能解决从食品等中摄取过多磷这一问题的用于预防由磷引起的各种疾病的口服剂。

背景技术

磷是生物体所必须的物质。就人类而言，在消化道(尤其是小肠)将食物分解成磷酸离子并吸收。日本成人的每日平均磷摄取量约为1000mg。据说对于正常人而言，其中的约百分之八十被吸收，而被吸收的约百分之八十的磷通过肾脏排泄。但是，若肾功能受损(肾功能不全)，则磷的排泄量减少，结果导致血清的磷浓度上升(高磷血症)。这里，健康人的血清磷浓度维持在0.25～4.5mg/dl，4.5mg/dl以上则被定义为高磷血症。

该高磷血症会引起钙代谢异常、甲状旁腺功能亢进，导致全身的骨变化(肾性骨营养不良症)以及钙在各脏器的沉积、特别是在心脏瓣膜·大动脉·肺等的沉积(异位骨化)。这不仅有损肾功能不全患者的QOL(生活质量)，还会引起心肌梗塞等致命性并发症，生命预后差。此外，高磷血症本身还被称为肾损害的促进因子。如上所述，对肾功能不全患者而言如何确保正常的磷血中浓度是重要的课题。

这里，如上所述，若肾功能不全，则肾脏能排泄的磷的绝对量减少。因此，在肾功能不全时，若消化道吸收的磷的量超过该肾脏的容量，则磷会在体内蓄积。因此，迄今为止在肾功能不全的治疗中使消化道吸收的磷的总量不超过肾脏的容量。具体而言，除了限制磷饮食的饮食疗法外，通过并用磷吸附剂(能在消化道、特别是小肠内吸附由食物生成的磷酸离子并直接经粪便排出来减少磷吸收量的药剂)进行治疗(例如专利文献1～4)。

但是，迄今为止实际应用并正在研究临床应用的磷吸附剂存在以下的问题。

首先是铝制剂(氢氧化铝凝胶)，虽然在消化道内的磷酸离子的吸附能力强，能降低血清磷浓度，但一旦通过消化道吸收的铝没有被排出体外，则会导致铝在体会蓄积而引起铝中毒的问题(铝脑症、铝骨症、贫血)。因此，在我国，从1992年6月开始，禁忌向透析患者给予铝制剂。

对于钙制剂(碳酸钙、醋酸钙等)而言，虽然如今在我国被广泛使用来代替铝制剂，但存在如下问题：必须大量服用来改善高磷血症，口感差难以饮用，反之若钙被消化道吸收则会引起高钙血症，使异位骨化等进一步恶化。

此外，近年来出现了新的物质作为磷吸附剂，如今正在研究其使用。其中之一有美国开发的磷结合性聚合物即丙-2-烯-1-胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的聚合物的盐酸盐{盐酸司维拉姆(Sevelamer Hydrochloride：商标)}，并已于2003年1月在我国获批使用。但是，该制剂大多情况下为了改善高磷血症必须大量服用，并且发生便秘等消化道并发症的频率高，还存在大量必须解决的问题。另一种为碳酸镧，美国和欧洲正在对其使用进行研究，但镧对生物体的影响尚不十分明确，有可能存在与铝制剂相同的问题，因此是否能被实际应用还是个疑问。

专利文献1：日本专利特开平2-77266号公报

专利文献2：日本专利特开平3-182259号公报

专利文献3：日本专利特开平7-2903号公报

专利文献4：WO01/66607号公报

发明内容

此外，在1999年以后，开始研究将各种铁化合物[稳定的聚核氢氧化铁(stabilized polynuclear iron hydroxide)、铁(III)-糖配合物(iron(3)-saccharide complex)、铁(III)-蔗糖配合物(iron(3)-sucrose complex)、铁多麦芽糖配合物(ferric polymaltose complex)、柠檬酸铁(ferric citrate)]作为磷吸附剂使用。但是，上述铁化合物存在如下问题：磷酸吸附能力低，为了改善高磷血症而与碳酸钙及盐酸司维拉姆同样必须大量服用。但是，该物质在临床应用时，没有铝凝胶那样的体内蓄积(铁中毒)以及盐酸司维拉姆那样的严重消化器官并发症。为此，本发明的第一目的在于，着眼于具有这一优点的铁化合物，通过提高该铁化合物的磷吸附性使其与目前的吸附剂相同甚至高于目前的吸附剂，来提供生物体安全性高且性能毫不逊色的磷障碍预防改善治疗剂。