[发明专利]透明质酸二元混合物及其治疗用途

说明书

发明领域

本发明涉及可从具有不同重均分子量的透明质酸样品获得的透明质 酸二元混合物以及它们在关节病中的关节内应用或在软组织病症中的关 节外应用的用途。

发明背景

透明质酸是熟知的高分子量生物多糖，属于糖胺聚糖的类别，很大程 度上存在于脊椎动物的所有结缔组织、存在于在其中透明质酸是主要的成 分的关节滑液和软骨以及眼睛球内液体，并且广泛用于治疗多种病理疾 病。在性质上，其分子量可达到大于10,000kDa的分子量，但是如已知的， 在提取和处理透明质酸始终是通过平均分子量通常识别的样品时，透明质 酸由具有包含在分子量范围内的分子量的不同聚合物形成。换句话说，这 种生物聚合物的样品呈现分子量分布，以致HA的任何样品还可具有多分 散性的指数的特征。因此，即使没有说明，当用词透明质酸或透明质烷 (hyaluronan)或通常以钠盐的形式的透明质酸盐(在下文中也表示为HA)具 有以盐形式的外源性透明质酸的含义时，对于透明质酸，其必须预期是具 有确定的重均分子量(或数均分子量)或分子量分布的透明质酸样品。

至于它的生物医学应用，从动物来源或细菌肉汤中提取的这种生物聚 合物的很多样品长期用于病理疾病，如创伤愈合、关节病/关节炎疾病和眼 手术，这些用途基本上基于它的生物学作用以及基于其水溶液的非牛顿学 说的物理性质(例如粘度和/或其结构的粘弹性)。粘度和/或粘弹性主要依赖 于HA样品的分子量范围、聚合物浓度，但是其他的技术特征如交联度可 有助于增加流变性能以及所要求的分子量。

实际上，HA的流变性质由所考虑的样品的不同技术特征的组合影响 或引起。但是，当特别例如在膝关节炎症疾病下要求高粘度和/或粘弹性时， 提及高分子量HA样品是常识和习惯，其中透明质酸用于滑液的补充目的 以及用于其粘度/粘弹性。

实际上，在滑液中内源性HA的基本作用是通过其粘度和/或粘弹性提 供关节的适当的机械性质，然后保存软骨关节基质的结构和功能，尽管两 者在关节病中均受影响。例如，骨关节炎是使关节软骨正常的降解合成不 稳定的机械事件和生物事件的结果(Dieppe P.Osteoarthritis.Acta Orthop Scand Suppl.1998；281：2-5)，并且它的特征在于：内源性HA的浓度和分 子量的减少，这又可导致承重关节如膝的疼痛以及功能丧失的征兆(Balasz E.A.，Denlinger S.L.Viscosupplementation：a new concept in the treatment of osteoarthritis(粘度补充：骨关节炎治疗的新观念).J Rheumatol 1993； 20(Suppl 39)：3-9)。因此，为了用HA样品的关节内的粘度补充/软骨保护， 已经在适当的粘度和/或粘弹性和适当的重均分子量，优选高重均分子量之 间建立直接的关系，目的是恢复用于改善疼痛控制和关节功能的滑液的浓 度和分子量特征。在临床试验中，关节内的HA制剂已显示疼痛缓解显著 大于安慰剂(Dahlberg L，Lohmander L.S.，Ryd L.，Intraarticular injections of hyaluronan in patients with cartilage abnormalities and knee pain(透明质烷在 具有软骨异常和膝痛的患者中的关节内注射).Arthritis Rheum 1994； 37：521-528；Dougados M.，Nguyen M.，Listrat V.，Amor B.High molecular weight sodium hyaluronate(hyalectin)in osteoarthritis of the knee：a 1-year placebo-controlled trial(在膝骨关节炎中的高分子量透明质酸钠(sodium hyaluronate，sodium hyalectin)：1年安慰剂对照试验).Osteoarthritis Cartilage 1993；1：97-103；Petrella R.J.，DiSilvestro M.D.，Hildebrand C. Effects of hyaluronate sodium on pain and physical functioning in osteoarthritis of the knee(透明质酸钠对在膝骨关节炎中的疼痛和身体功能 的效应).Arch Intern Med 2002；162：292-298；Karlsson J.，Sjogren L.S.， Lohmander L.S.Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis：a controlled，randomized，double-blind， parallel-design multi-center study(两种透明质烷药物和安慰剂在具有膝骨关 节炎的患者中的比较：对照、随机、双盲、平行设计的多中心研究). Rheumatology(Oxford)2002；41：1240-1248)，并且比得上或优于关节内的 糖皮质激素(Mamlin L.A，Melfi C.A.，Parchman M.L.等人，Management of osteoarthritis of the knee by primary care physicians(通过初级保健医师治疗 膝的骨关节炎).Arch.Fam.Med.1998；7：563-567)。尽管用HA制剂比用关 节内的糖皮质激素注射剂更缓慢地实现疼痛缓解，但是效应可显著地持续 更长的时间(Adams M.E.，Atkinson M.H.，Lussier A.J.等人，The role of viscosupplementation with hylan GF-20(Synvisc)in the treatment of osteoarthritis of the knee：a Canadian multi-centre trial comparing hylan GF-20 alone，hylan GF-20 with nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) and NSAIDs alone(用hylan GF-20(Synvisc)的粘度补充在治疗膝的骨关节炎 中的作用：比较单独的hylan GF-20、hylan GF-20和非甾体类抗炎药物 (NSAIDs)一起以及单独的NSAIDs的加拿大多中心试验).Osteoarthrits Cartilage 1995；3：213-226)。类似地，与口服抗炎症制剂相比，关节内HA 在疼痛上已显示比得上的改善(Adams M.E.等人，1995 ref.cit.)。几种HA 制剂目前被临床医师广泛利用，他们在HA的分子量(从500,000至6×10⁶)、 给药方式和功效的要求的一贯方式上不同。具体地，当患者接受特定产品 而没有对于给定的选择的任何客观标准时，在产品中是否发现功效的差异 并不清楚(Lo G.H.，LaValley M.，McAlindon T.，Felson D.T.Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis：ameta-analysis(在治疗膝 关节炎中的关节内的透明质酸：荟萃分析).JAMA 2003；290：3115-21)。