[发明专利]用灭活的或非感染性的细菌制备物控制肠道炎症综合征

说明书

技术领域

本发明涉及灭活的或非感染性的革兰氏阳性菌例如革兰氏阳性的兼性胞内菌如分枝杆菌的制备物用于治疗肠道炎症综合征的用途。

背景技术

克隆病是一种见于儿童、青少年和成人的疾病，其可以是严重的疾病并且需要特殊的长期治疗，其发病率逐年增加。溃疡性结肠炎也是一种炎性肠病(IBD)，它是一种未知病因的、影响年轻对象的致残性疾病。这两种病的累计发病率为每10万人10到200人，不同国家有所不同。这些病变的发生可能涉及到近期的饮食改变和细菌菌群失调，但是没有报道准确的结果。对于克隆病而言，鸟型分枝杆菌属的类结核菌亚种(Mycobacterium avium sub.sp.paratuberculosis)的细菌已经被认为是克隆病的病因，其部分原因在于克隆病与Johne病相似，Johne病是一种影响牛的疾病，其在最初感染的数年后发病。最近，还提出了大肠杆菌黏附素(adhesin)、鞭毛蛋白或菌毛也涉及到疾病的病理过程。

特发性炎性肠病(IBD)包括一组未知病因的胃肠道疾病，表现为肠道炎症和与局部和全身并发症相关的慢性复发性病程。

IBD的发病机制仍不清楚，但是已经发现病变和症状与促炎性细胞因子的过量产生相关。IBD包括两大类：溃疡性结肠炎(UC)和克隆病以及这些疾病的中间变体，即表现出两种主要形式的重叠特征的未定型结肠炎。

这些炎性肠病都涉及到免疫应答。表现为连续进展以及长期缓解的临床谱提出了自身免疫机制参与其中的可能性，但是还不知道这是疾病的病因还是结果？特别是抗TNF-α带来的积极治疗也强调了涉及这些疾病的广义上的免疫学机制，尽管仍然没有提供任何准确的启动机制。

不同的小鼠试验模型部分再现了人类疾病。显示出菌群参与了疾病。与具有常规菌群的小鼠不同的是，维持在无菌饲喂条件下的小鼠没有发生炎性综合征。一些大鼠或小鼠的炎性肠病(IBD)模型涉及局部地沉积于结肠内的酚衍生物(TNBS)或数日摄入饮用水中的葡聚糖硫酸钠(DSS)所引起的局部致敏作用。调节性T淋巴细胞已经被认为是在IBD模型中发挥着作用。

炎性肠病综合征是致残性的慢性病变，其可以是致命性的，因为它们可能带来肠梗阻和需要反复手术处理。这些炎性综合征的药物治疗主要依据于使用强的抗炎性药、糖皮质激素、抗有丝分裂药和最近的抗TNF剂。任何造成所施用的抗炎性药剂量的降低或者可以取代这些抗炎性药的治疗都是重要的。

在分析可能控制小鼠的试验性哮喘机制的过程中，发现产生了CD4+CD25+调节细胞。所分泌的IL-10反过来保证了抗炎症活性的重要部分。在给那些经深度冻干(Extended Freeze Drying，EFD)灭活的牛分枝杆菌BCG处理过的动物的肺部施用过敏原后，炎性细胞数目的出现大量减少，这促使本发明人去确定EFD在其他已知其中具有免疫过敏或自身免疫现象的综合征中的最终活性。在再现类风湿关节炎的模型中，也报道了CD4+T淋巴细胞参与其中，CD4+CD25+T淋巴细胞的存在或转移可以终止疾病。

发明内容

本发明的目的是提供肠道炎性综合征例如炎性肠病(IBD)的治疗方法。

本发明的另一个目的是提供不需要抗炎药物的或减少所需的抗炎药物剂量的IBD治疗方法。因此，本发明提供了革兰氏阳性菌制备物用于预防和治疗肠道炎性综合征的用途，所述制备物的特点是革兰氏阳性细菌是灭活的或非感染性的，并且含有50％以上，优选地是90％以上的天然结构的细菌蛋白组分。

本发明还提供了用于预防或治疗因Th1/Th2失衡引起的疾病的方法，所述方法包括步骤：

a.提供灭活的或非感染性的革兰氏阳性菌制备物或其保留了抑制肠道炎性综合征的能力的部分；和

b.给患有所述疾病的患者施用有效量的灭活的革兰氏阳性细菌制备物或其部分。

本发明仍提供了用于预防或治疗肠道炎性综合征的方法，所述方法包括给患者施用革兰氏阳性细菌制备物的步骤，由此刺激产生白细胞调节细胞。

本发明还提供了用于治疗和/或预防肠道炎性肠病的组合物，其包含经以下步骤制备的革兰氏阳性细菌组合物：

a)收集活细菌细胞的培养物；

b)在水中或盐例如硼酸盐的水溶液中洗涤细菌细胞；

c)冷冻水中或盐例如硼酸盐的水溶液中的细菌细胞；