[发明专利]用于减少草酸盐的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求享有于2005年12月16日提交的美国临时专利申请 No.60/750,896的优先权，将其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及包含一种或多种草酸盐降解酶的组合物，该组合物用 于将活性形式的酶递送至胃部，在那里所述一种或多种草酸盐降解酶 发挥它们的作用。因而，本发明提供了用于减少胃中的草酸盐的手段。 本发明的组合物包含颗粒，该颗粒含有一种或多种包埋于第一聚合材 料中的草酸盐降解酶，其中在相似的条件下于37℃的美国药典(USP) 模拟胃液中孵育至少60分钟时，所述包埋的酶保留的活性是从同一批 次获得的所述一种或多种未包埋的游离酶的活性的至少两倍。

背景技术

肾/尿路结石疾病(尿石症)是全世界范围的主要健康问题。大多 数与尿石症有关的结石是由单独的草酸钙组成，或者由草酸钙加上磷 酸钙组成。其它疾病状态也与过量的草酸盐有关。这些包括外阴痛、 与终末期肾病有关的草酸盐沉着症、心脏传导障碍、局限性回肠炎以 及其它肠道疾病状态。

草酸和/或其盐发现于多种食物中，并因而是人和动物膳食的许多 组分的成分。在食用了含有增加量的草酸的食物后可能会发生草酸盐 吸收的增加。众所周知，诸如菠菜和食用大黄之类的食物含有高含量 的草酸盐，但是大多数其它食物和饮料也含有草酸盐。因为草酸盐存 在于如此多样的食物中，因此草酸盐含量低并且同时还可口的食物难 以配制出来。此外，依从低草酸盐的膳食常常也是成问题的。

形成肾结石的风险围绕着大量目前尚未完全明白的因素。在西方 国家肾或尿路结石疾病发生多至12％的人群中，并且大约70％的这些 结石由草酸钙或草酸钙加上磷酸钙组成。一些个体(例如患有诸如局 限性回肠炎、炎性肠病或脂肪痢之类的肠道疾病的患者以及已经接受 了空肠回肠旁路术的患者)在其膳食中吸收了比其它个体更多的草酸 盐。对于这些个体，草酸盐尿石症的发病率显著增加。

发病率的提高是由于肾和尿液中草酸盐水平的增加，并且这(在 人中最常见的高草酸盐尿综合征)被称为肠原性高草酸盐尿。草酸盐 也是患有终末期肾病的患者的难题，并且近来显示尿中的草酸盐升高 也涉及到外阴前庭炎(外阴痛)。

已经建议将含有降解草酸盐的细菌的包肠溶衣的组合物用于降低 草酸盐浓度。然而，包肠溶衣的组合物以完整的形式通过了胃(即包 衣是完整的)，因此在胃中没有降解草酸盐。因此，仍然需要开发这 样的组合物，其能够降解已存在于胃中的草酸盐以便尤其能降解膳食 中的草酸盐。此外，这类组合物适用于治疗肠原性高草酸盐尿和吸收 性高草酸盐尿，例如导致复发性结石病的高草酸盐尿。该治疗的目的 是使患者具有正常的尿草酸盐水平。

发明内容

发明概述

本发明包括用于治疗和预防草酸盐相关疾病的组合物和方法。本 发明的组合物包含减少草酸盐的酶。本发明的方法包括施用该组合物 来治疗或预防草酸盐相关疾病，以及用于制备和施用这类组合物的方 法。本发明的组合物在胃液条件下(例如低的pH并且存在蛋白酶) 减少草酸盐。本发明的组合物减少人和其它动物胃中的草酸盐。该组 合物减少非系统性的草酸盐，如胃肠道(特别是胃)中的草酸盐，并 防止外源性草酸盐(例如，来自食物)进入体循环中。

根据本发明的组合物包含颗粒，该颗粒含有一种或多种包埋于第 一聚合材料中的酶，其中在将包埋的酶和未包埋的(游离的)酶两者 在37℃下于模拟胃液(84mM HCl和3.2mg/ml胃蛋白酶，pH范围 是1.0至4.0)中孵育至少60分钟时，包埋的酶保留的活性是来自同 一批次的所述一种或多种未包埋的酶的至少两倍。组合物包含可另外 被第二聚合材料包被的颗粒。组合物还可以包含可以交联的聚合材料， 并且任选地，该交联物可以被还原。在具体的实施方案中，第一聚合 材料是壳聚糖、藻酸盐、果胶或透明质酸。除了一种或多种酶和第一 聚合材料，颗粒组合物还可以包含一种或多种诸如pH调节剂、缓冲 剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、酶的辅助因子之类的添加剂或一种或 多种可药用赋形剂例如充填剂、稀释剂、载体等。