[发明专利]3－O－(3’,3’－二甲基琥珀酰基)桦木酸的药物盐的制备方法

说明书

[0001]本申请要求2005年12月16日提交的临时的美国临时专利申请号60/750,805的优先权，该申请全文结合在此。

发明背景

发明领域

[0002]本发明涉及用于制备3-O-(3＇，3＇-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂3-O-3＇，3＇-DSB＂)的新方法。本发明还涉及使用依照本发明的方法所制备的含有3-O-3＇，3＇-DSB盐形式的药物组合物治疗HIV和相关疾病的方法。本发明进一步涉及用本发明的方法制得的含有3-O-3＇，3＇-DSB盐的药物组合物的剂型。

相关技术

[0003]人免疫缺陷病毒(HIV)是慢病毒中的一种，属逆转录病毒的一个亚科。HIV感染并入侵免疫系统的细胞；它破坏人体免疫系统并使病人易感于机会性感染和新生物。免疫缺陷似乎是渐进并且不可逆的，在几年内具有接近100％的高死亡率。

[0004]HIV-1对于T4淋巴细胞来说是取食的和细胞病变的，T4淋巴细胞是表达细胞表面分化抗原CD4的免疫系统细胞，也已知为OKT4、T4和leu3。病毒嗜亲性归因于病毒的包封糖蛋白gp120和细胞表面CD4分子之间的相互作用(Dalgleish等人，Nature312：763-767，1984)。这些相互作用不仅介导了HIV的易感细胞的感染，并且还是感染的和未感染的T细胞的病毒诱导的融合的原因。这种细胞融合导致巨大多核合胞体的生成、细胞死亡和在AIDS病人体内CD4细胞的渐进性耗尽。这些事件导致HIV诱导的免疫抑制以及随后的多种后遗症、机会性感染和新生物。

[0005]除CD4+T细胞外，HIV的宿主范围包括单核吞噬细胞谱系(上述Dalgleish等)，包括血单核细胞、组织巨噬细胞、皮肤的朗格汉斯细胞和淋巴结内的树突网状细胞。HIV也是亲神经的，能够感染中枢神经系统中的单核细胞和巨噬细胞，导致严重的神经系统的损伤。巨噬细胞/单核细胞是HIV的一种主要贮存宿主。它们可以与携有CD4的T细胞相互作用和融合，引起T细胞衰竭从而促成AIDS的发病。

[0006]治疗HIV-1的药物的发展已经取得了显著的进展。HIV的治疗剂可以包括但不限于AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、以及阿扎那韦中的至少一种，或任何其他抗逆转录病毒的药物或抗体彼此互相结合，或与一种基于生物学的治疗相关联，例如像gp41衍生的多肽恩夫韦地(FUZEON；Trimeris-Roche)，或可溶性的CD4、CD4的抗体、和CD4或抗-CD4的共轭物，或者另外在此列出的。这些药物的组合是特别有效的并且能够将血浆中病毒RNA的浓度减少到不可检测的浓度，并且能够减缓病毒抵抗力的发展，从而使病人的健康状况和寿命有所改善。

[0007]虽然有这些进步，当前可供使用的药物服用法仍然有问题。很多药物呈现出严重的毒性，有其他副作用(例如，脂肪的重新分配)，或要求复杂给药方案，这减少了顺应性并因此限制了疗效。即使在联合疗法时在延长的期间内经常出现HIV的抗性株。这些药物的高成本也是它们广泛应用的一个限制，尤其是在发达国家之外。

[0008]为防止这些情况，仍然存在开发额外药物的一种主要需求。理想地是，这些药物将会靶向病毒生命周期中的不同阶段，增加用于联合治疗的武器库，并且表现出最小的毒性，而且要有较低的制造成本。

[0009]桦木酸衍生物，包括3-O-(3’，3’-二甲基戊二酰基)桦木酸和3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸，已知具有抗HIV活性(美国专利号5,679,828)。美国专利号5,679,828提及一种合成方法，生产了70％的3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸。

[0010]Kashiwada，Y.，等人(J.Med.Chem.39：1016-1017(1996))提及在4-(N，N-二甲氨基)吡啶和吡啶存在下，桦木酸与2，2-二甲基琥珀酸酐反应生成两种区域异构体的一个混和物：3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂3-O-3＇，3＇-DSB”)和3-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂3-O-2＇，2＇-DSB”)。Kashiwada，Y.等人提及3-O-3＇，3＇-DSB的EC₅₀值比3-O-2＇，2＇-DSB的值低大约四个数量级。