[发明专利]治疗疾病的方法和组合物

说明书

本申请要求2005年12月5日提交的美国第60/742,578号临时申请、 2006年2月3日提交的美国第60/764,979号临时申请和2006年6月30号 提交的美国第60/817,847号临时申请的优先权，在此通过引证将上述各 申请的全部内容引入本文。

技术领域

本发明主要涉及血管疾病的治疗干预。更具体而言，本发明涉及用 于治疗与血管功能障碍有关的内皮功能障碍的方法和组合物。

背景技术

糖尿病及其心血管并发症是美国和西方世界死亡和发病的主要原 因。这些疾病的发展与一些致病因素有关，包括疾病的遗传易感性、性 别、诸如吸烟和饮食等生活方式因素、年龄、胰岛素抵抗、高血压和高 血脂(包括高胆固醇血症)。

糖尿病和相关的心血管疾病的治疗可选方案包括各种治疗药物，例 如降胆固醇药物(如，他汀类)、血管活性药物(如，PPAR-γ配体、β- 阻断剂)、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、钙通道阻断剂、维 生素和抗氧化剂(如，烟酸、抗坏血酸或维生素C)。用他汀药物降低血 浆胆固醇的基本原理无法解释为什么冠心病发作通常出现在阻塞并不严 重的个体中，以及为什么阻塞并不发生在毛细管或静脉中。使用时，他 汀药物仅能将冠心病事件再次发生的风险降低30％～40％。血管活性药 物的基本原理是通过直接或间接作用于血管的和/或心脏的平滑肌从而 减小血管的血流阻力来降低血压。然而，这样的药物并不治疗高血压和 不正常血流的起因，而是试图降低该紊乱造成的影响。这样的药物通过 压力感受性反射刺激交感神经系统，从而使心率和心肌收缩力增加，这 并不是有益的或所希望的效果。维生素E、维生素C、普罗布考(probucol) 和β-胡萝卜素构成了目前用于治疗糖尿病的大多数抗氧化剂。然而，不 幸的是，单独施用或与其他药剂联合施用时，这些药剂中没有一个能充 分地解决细胞(即，皮肤或内皮)功能障碍和其他氧化应激介导的病症。 由于它们的作用“方式”、组织吸收和其他相关特征，所有目前可用的抗 氧化剂都只能间接影响内皮源舒张因子代谢，并且仅作用于某些活性氧 (ROS)。此外，如果给药剂量不正确，它们对疾病进程会有不利影响。

而且，目前对这些紊乱的治疗是短期的，长期效力严重不足。至今 为止，将治疗药物用于糖尿病和相关的心脏中心血管系统和外周血管系 统的急性和慢性闭塞性血管疾病时并没有有效地产生有利的长期效果， 并且无法治疗潜在的病症或将血管的结构和功能恢复到正常状态。

所述各治疗药物在对患者具有一些有利效果的同时也存在严重的副 作用，并且通常需要以较高的非生理剂量给药。这些副作用通常与剂量 有关。上述那些种类的治疗药物的不良反应包括低血糖症、肾功能障碍、 肌病(包括横纹肌溶解)、肝中毒、气道阻力和孕妇服用后的致畸作用。 这样的药物的其他副作用包括头痛、心悸、焦虑、轻度抑郁、心肌梗塞、 充血性心力衰竭、疲劳和虚弱。此外，药理剂量对疾病活动性的初始分 子起因的影响可能不具有特异性，而且对疾病的疗效范围——取决于若 干因素——也有局限。某些情况下，所述不良反应可能如脸红和消化不 良一样普通，但会使患者对治疗方案严重缺乏依从性。为了抵消药物的 不良反应，已提出各种联合治疗法作为治疗可选方案。

因此，仍需要持续有效且具有特异性的药剂在不造成严重的不良反 应的情况下治疗作为血管疾病的病因的内皮功能障碍。本发明的目的是 满足这样的需求。

发明内容

一般而言，本发明描述了对导致血管疾病的内皮功能障碍的治疗干 预。本发明旨在提供用于治疗患有特征在于内皮功能障碍的疾病或紊乱 的对象的组合物和方法，所述方法包括将包含四氢生物蝶呤(BH4)或其前 体或衍生物的组合物单独施用于所述对象或与治疗剂一起联合施用于所 述对象，其中与不施用所述含BH4的组合物的情况下的所述内皮功能障 碍相比，所述施用可有效缓解所述对象的内皮功能障碍。本发明还要提 供一种治疗患有内皮功能障碍的对象的方法，所述方法包括单独施用可 增强血管舒张物一氧化氮(NO)的产生的一种因子或多种因子的组合，或 将所述一种因子或多种因子的组合与治疗剂一起联合施用。