[发明专利]用于治疗输尿管结石病的药物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗输尿管结石病的药物组合物，该组合物包含 由如下通式表示的二氢吲哚衍生物或其可药用的盐等作为活性成分：

[化学式1]

在式中，R表示可以具有一个或多个卤素原子、羟基、低级烷氧 基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基作为取代基的饱和或不饱 和脂族酰基；羟基烷基；脂族酰氧基烷基；具有低级烷氧基、羧基、 低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二(低 级烷基)取代的氨基甲酰基或氰基作为取代基的低级烷基；可以具有一 个或多个卤素原子作为取代基的芳族酰基；呋喃甲酰基或吡啶基羰基； R¹表示氰基或氨基甲酰基；R²表示可以具有一个或多个卤素原子、氰 基或芳基作为取代基的低级烷基。

更具体地，本发明涉及用于减轻由输尿管结石引起的疼痛、促进 输尿管结石排出、减轻肾盂积水或减少输尿管镜插入过程中的阻力等 的药物组合物，其包括(-)-1-(3-羟丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2，2，2-三氟乙 基)氧]苯基}氧)乙基]氨基}丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(通用名： 西洛多辛(silodosin))或其可药用的盐等的等等作为活性成分。

背景技术

输尿管结石病是指其中输尿管内存在落入的肾石的病症。主要症 状是绞痛、血尿、无尿、肾盂积水和肾盂肾炎(参见，例如，非专利文 献1)。

输尿管结石病的治疗包括药物治疗如碎石药和绞痛发作时的止痛 药等，和手术治疗如体外冲击波碎石术(ESWL)、使用内镜的碎石术等。 对于疼痛成为输尿管结石病的主要症状，开据止痛药和镇痉药。然而， 止痛药是疼痛的临时症状性治疗，用该药无法期望得到根治。而且， 镇痉剂如抗胆碱能剂的效果不一定充分。因此，需要一种药剂，其能 通过对输尿管收缩的有效抑制作用，促进输尿管结石排出并减轻疼痛。

关于α₁-肾上腺素受体(AR)，已知有α_1A、α_1B和α_1D亚型。由于在 人输尿管平滑肌细胞上α_1D-AR的mRNA和蛋白质表达得比α_1A-AR和 α_1B-AR的mRNA和蛋白质多，所以认为α_1D-AR主要负责输尿管收缩 功能(参见非专利文献2)。而且，据报告α₁-AR拮抗剂盐酸坦索罗新、 特拉唑嗪和多沙唑嗪在输尿管结石患者中可有效消除结石和疼痛。认 为该效果是由对α_1D-AR的拮抗而产生的(参见非专利文献3和4)。

α_1A-AR存在于前列腺内，而α_1D-AR大量存在于血管以及前列腺 中(参见非专利文献5)。这两种受体亚型参与收缩功能(参见非专利文献 6)。事实上，已知在麻醉狗中，盐酸坦索罗新比上述通式(I)表示的化合 物降血压更强(参见非专利文献7)。因此，认为使用盐酸坦索罗新治疗 输尿管结石会产生心血管系统问题。

据报告，上述通式(I)表示的化合物或其可药用的盐发挥选择性 α_1A-AR阻断作用(参见非专利文献8)，对输尿管平滑肌收缩具有抑制作 用，可以用作治疗伴有良性前列腺增生等的排尿困难的药剂(例如，参 见专利文献1-4)。然而，尚不知道α_1A-AR阻断作用与输尿管结石之间 的任何关系。而且，也未曾知道、报告或提出这些化合物抑制输尿管 收缩或可以用作治疗输尿管结石病的药剂。

专利文献1：日本专利公开H6-220015；

专利文献2：国际公布号99-15202小册子；

专利文献3：国际公布号00-247998小册子；

专利文献4：国际公布号05-85195小册子；

非专利文献1：Hyojun Hinyokikagaku(标准泌尿学)，第6版， Igakusyoin，May 15，2002，pp.229-237；

非专利文献2：Neurourol Urodyn，2005，Vol.24，pp.142-148；

非专利文献3：J.Urol.，2003，Vol.170，pp.2202-2205；