[发明专利]眼内压调节早期基因及其用途

说明书

相关申请

本申请要求2005年11月22日申请的美国临时申请No. 60/739,570的优先权。上述申请的完整内容在此引入作为参考。

发明背景

青光眼在世界上损害了上百万人的视力，是导致失明的主要原 因之一。在访问北美眼科诊所的大量患者中，美国每年诊断出数十 万例新的青光眼病例，其中许多病例影响老年人群。实际上，仅美 国每年用在青光眼上的费用就达到数十亿美元。

在最常见的青光眼形式—开角型青光眼中，视野损失是由视网 膜神经元死亡导致的进行性视神经纤维退化引起的。那些被称为视 网膜神经节细胞(RGC)的视网膜神经元组成视神经的视网膜细胞内 层。伴随进行性RGC死亡的是眼内压(IOP)的升高。在大多数青光 眼患者中，在疾病的某些时间点检测到这种高眼压。

据认为暴露于高IOP以恒定的每周速度诱导了RGC的慢性和 进行性凋亡。因此，青光眼是一种缓慢的、慢性的、进行性的RGC 的神经变性疾病。青光眼患者的IOP平均比无青光眼者的IOP高 1.4至1.7倍的水平。然而，青光眼难以治疗，因为高IOP的准确发 生是不可预测的，并且通常是不明显的，直到发生周边视觉损失， 此时通常进展为不可逆的RGC损失。因此，青光眼主要是无痛的， 周边视觉损失通常仅在大多数视神经轴突损失时才成为临床上明显 的。

青光眼的主流治疗是用药物将高IOP降回接近正常IOP水平。 然而，尽管IOP正常化，但是持续的RGC死亡和向青光眼的临床进 展通常继续，这提示高IOP可能不是RGC凋亡的直接原因。因此， 确切地高眼压是如何触发导致RGC凋亡的生物化学事件的还不清 楚。

当前提出的青光眼中RGC凋亡的机理包括：(i)兴奋性毒性损伤 (高活性NMDA受体、升高的谷氨酸盐、Ca⁺⁺通量和一氧化氮水 平)，(ii)缺血性或机械性视网膜损伤，导致小胶质细胞和巨噬细胞 激活，引起相邻视网膜细胞的旁观者损害，和(iii)视神经头的机械压 缩，这阻止了RGC存活所需的轴突运输(也被称为“成套(cuffing)” 或“生理性轴突切开(axotomy)”)。然而，这些机理单独不能解释 为什么只有RGC对凋亡敏感，而不是暴露于改变的谷氨酸盐/一氧 化氮/Ca⁺⁺的潜在有害作用和机械应力的视网膜内层的所有细胞。这 些假说也不能解释为什么IOP的正常化不导致当轴突运输恢复时 RGC死亡完全停止。

因此，尽管高IOP显然与青光眼中的RGC死亡有关，但是实际 上高IOP和RGC凋亡之间在分子水平上没有联系。由于当前的降低 IOP的青光眼治疗通常不能阻止RGC细胞的继续损失和视神经的退 化，需要针对青光眼进展的分子原因进行治疗的疗法。

发明内容

本发明涉及一种治疗哺乳动物的青光眼的方法。鉴定了几种具 有由高IOP诱导的显著改变的表达并且在功能上与细胞信号发生和 细胞死亡有关的基因。这些基因有些表达增强，有些表达降低，被 称为眼内压调节早期基因或IPREG，包括：α2巨球蛋白、PSD- 95/SAP90相关蛋白-4、Reggiel-1、RBCK、Gzα、蛋白质磷酸酶1 γ、核糖体蛋白L23-相关产物、胶质细胞原纤维酸性蛋白、环核苷酸 门控阳离子通道、SPARC、B-2芳基胺N-乙酰转移酶、淀粉状蛋白 前体样蛋白2、双载蛋白1、Crybb2、Ras-相关p23、解旋酶Rap 30、蛋白体rPA28亚单位β、ATPaseα-1亚单位、βA3/A1晶体蛋 白、βA4晶体蛋白、S-腺苷甲硫氨酸合酶、天冬酰胺合酶和几种 cDNA克隆和表达序列标签(EST)。