[发明专利]在辅助诊断和管理睡眠呼吸紊乱的方法和设备中的血液蛋白标记物

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请要求享有以下申请的优先权益：1)澳大利亚临时申请第 2005906112号，其于2005年11月4日提交，和2)澳大利亚临时申请第 2005907217号，其于2005年12月20日提交。这两个申请全文都纳入本文 参考。

发明领域

本发明涉及辅助诊断和管理睡眠呼吸紊乱的方法、试剂盒、设备和系 统。更具体地，本发明涉及方法、试剂盒、设备和系统，其包括鉴定表征 梗阻性睡眠呼吸暂停的标记物。

发明背景

睡眠呼吸紊乱(sleep disordered breathing，SDB)，尤其是梗阻性睡眠呼 吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)综合症，是一种常见的健康问题，其 影响多达4至9％的成人人群。它与由心血管和脑血管病况导致的发病率和 死亡率增加相关。OSA也与过度日间嗜睡导致的智力衰退、心情变化和机 动车事故的增加相关。

在睡眠呼吸暂停时，人在睡眠中停止呼吸。每次出现气流停止超过10 秒被称为“窒息”。窒息导致降低血氧并因此导致睡眠中断。窒息传统上被分 为中枢的(其中没有呼吸努力)或梗阻性(其中有呼吸努力)。在一些中枢 性窒息中，气道是打开的，而且受试者只是没有尝试呼吸。相反，在其他 中枢性窒息和所有梗阻性窒息中，气道部分或完全关闭。闭塞通常是在舌 或软腭的水平上的，导致通气降低，造成降低血氧并中断睡眠。在某些情 况下，个体可同时都具有中枢性和梗阻性睡眠呼吸暂停。这被称为是复合 或混合睡眠呼吸暂停。

当前通过完整(full)多导睡眠图(polysomnography，PSG)(例如Puritan Bennett的Sandman，或Medcare的Embla)并通过其他便携记录设备(如 Embletta(Medcare)或ApneaLink(ResMed))来诊断和评估SDB，即OSA。 这些方法是耗时、劳动密集并昂贵的。

对于人群的大量筛选，资源是受限制的，因为设备需要过夜记录睡眠 变量。例如完整PSG需要患者在睡眠诊所中花两个晚上。另外，在一些医 院门诊部中，患者可能需要等一年才能得到可供使用的合适床位。

本发明目的在于一种简单、廉价并快速的测试来确定诸如OSA的睡眠 病症的存在或水平。另外，本发明目的在于降低患PSG的个体数量。

发明简述

在一个方面，本发明提供了鉴定患有诸如OSA的SDB个体的方法、试 剂盒、设备和系统，其包括测试个体的生物液体(如，血液、血清、血浆)来 鉴定表征睡眠呼吸暂停的一个或多个标记物水平。

在另一个方面，本发明提供了诊断患有OSA的个体的方法、试剂盒、 设备和系统，其包括测试个体的血液。在另一个方面，本发明提供了筛选 个体群体的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。

在另一个方面，本发明提供了诊断个体来确定个体是否患有OSA、或 筛选个体群体来确定患有OSA的个体的方法、试剂盒、设备和系统。

在另一个方面，本发明提供了诊断患有睡眠呼吸暂停的个体的方法、 试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液来检测至少一种基于血液的 标记物的异常水平，例如，基于血液的标记物选自促炎细胞因子、急性期 蛋白、基质金属蛋白酶、能量调控激素、能量转移酶、异构前列腺素 (isoprostane)、血管生成细胞因子、细胞粘附分子和促尿钠排泄肽 (natriuretic peptide)。在另一个方面，本发明包括鉴定或确定基于血液的标 记物水平的方法、试剂盒、设备和系统，所述标记物如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-18(IL-18)、 C-反应蛋白(CRP)、血清淀粉状蛋白A(SAA)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、 肌氨酸磷酸激酶(CK)、8-异构前列腺素、血管内皮生长因子(VEGF)、胞间 粘附分子-1(ICAM-1)、粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2)、瘦蛋白，和心房促尿钠 排泄肽(ANP)。

在另一个方面，本发明提供了诊断和/或筛选个体和/或个体群体睡眠呼 吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。

在另一个方面，本发明提供了诊断和/或筛选个体和/或个体群体睡眠呼 吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液和鉴定至少 一种生理测定标记物，例如，颈围。