[发明专利]3,4－二氢苯并嗪化合物以及香草酸受体1型（VR1）活性抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及具有香草酸受体1型(VR1)活性抑制作用的新型3，4-二氢苯并噁嗪化合物及其在药学上允许的盐，以这些化合物或其在药学上允许的盐作为有效成分的医药组合物，以及对于疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性关节风湿痛、神经痛等与香草酸受体1型(VR1)活性相关的疾病、特别是疼痛的治疗方法和/或预防方法。

背景技术

作为辣椒的主要成分的辣椒素(Capsaicin)是辛辣的成分，同时也是引起疼痛的物质。报道有许多伤害感觉神经、特别是无髓鞘C纤维具有辣椒素敏感性，已知向幼龄期的啮齿动物给予辣椒素，则C纤维选择性地脱落。也报道有：辣椒素的作用部位多分布于皮肤或角膜、口腔粘膜，另外也确认了在肌肉、内脏、特别是心血管系统、呼吸器官系统、膀胱尿道系统中的分布，其对于感觉神经的活动很重要。另外，在丘脑的视前区的神经中也观察到辣椒素敏感性，推测与体温调节有关。在伤害感觉神经中，通过辣椒素给药观察到由于Na⁺、Ca²⁺流入而引起的去极化，引起从脊髓背角的初级传入纤维的中枢侧端谷氨酸和神经肽(主要是p物质和降钙素基因相关肽)的释放。通过确认产生与辣椒素同样作用的resiniferatoxin(RTX)的特异性结合活性，以及明确辣椒素(capsazepine)作为竞争性抑制剂，由此认为脂溶性的辣椒素被作用于受体蛋白(Szallasi A，BlumbergPM.(1999)Pharmacol.Rev.51，159-212(非专利文献1))。

1997年克隆了辣椒素受体基因(例如，参照Caterina MJ，SchumacherMA Tominaga M，Posen TA，Levine JD，Julius D.(1997)Nature 389，816-824(非专利文献2))。从其氨基酸序列推测其为具有6次跨膜区的离子通道。由于辣椒素在其结构上具有香草(vanillyl)基，因此与RTX等类似物质一起总称为香草酸(vanilloid)，将克隆的受体命名为香草酸受体1型(vanilloid receptor subtype 1(以下为VR1))(另外，该VR1也称为TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1))。其后，在爪蟾卵母细胞和来自人的培养细胞中表达VR1，进行使用了膜片钳法的电生理学的功能解析，明确了VR1不通过细胞内第二信使而是直接被辣椒素活化(例如，参照Caterina MJ，Schumacher MA Tominaga M，Posen TA，Levine JD，Julius D.(1997)Nature 389，816-824(非专利文献2))，另外，VR1是具有外向整流性的Ca²⁺透过性高的非选择性阳离子离子通道(例如，参照Premkumar LS，Agarwal S，Steffen D.(2002)J.Physiol.545，107-117(非专利文献3))。

辣椒素是引起疼痛的物质，但为了减轻糖尿病性神经病变或风湿性神经症的疼痛，可以作为镇痛药来使用(例如，参照Szallasi A，Blumberg PM.(1999)Pharmacol.Rev.51，159-212(非专利文献1))。这可以理解为是暴露在辣椒素中的感觉神经末端对于疼痛刺激没有应答、即脱敏作用引起的。可以认为VR1的脱敏机制与通过Ca²⁺的调节、依赖于电位的调节、或通过磷酸化/脱磷酸化的VR1的活性控制等有关，但尚有很多不明之处。

与辣椒素同样，热和酸也引起疼痛，已知辣椒素感受性的伤害感觉神经对多次刺激产生应答。已经明确：VR1不仅通过辣椒素，而且通过43℃以上的热刺激也直接进行活化(例如，参照Yang D，Gereau RW 4th.(2002)J.Neurosci.22，6388-6393(非专利文献4))。温度43℃与人和动物引起疼痛的温度阈值几乎一致，提示VR1参与伤害性热刺激感应。

已知炎症或缺血时产生的组织酸化引起或增强疼痛(例如，参照BevanS，Geppetti P.(1994)Trends Neurosci.17，509-512(非专利文献5))。已知在由组织损害引起的酸化的范围内使细胞外pH降低时，通过酸化(质子)单独可以将VR1直接活化，推测VR1是炎症或缺血时产生的组织酸化所引起的刺激感应的分子实际状态(例如，参照Yang D，Gereau RW 4th.(2002)J.Neurosci.22，6388-6393(非专利文献4))。