[发明专利]新植酸柠檬酸化合物及其制备方法

说明书

相关申请

本申请是要求于2004年7月19日提交的第10/894,919号美国专利申请的优先权的部分继续申请，所述专利申请在此通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及一组具有以下化学式的化合物(以下称为“植酸柠檬酸(phyticcitrate)化合物”)和/或其盐：

其中，R为H或柠檬酸根并且其中至少一个R为柠檬酸根。植酸柠檬酸化合物的盐包括植酸柠檬酸化合物的Na⁺、K⁺、Mg²⁺和/或Ca²⁺盐。植酸柠檬酸化合物是优秀的金属螯合剂，其可以有效地螯合钠、钾或锂、镁、钙、铜、铁、铅、锌、铝、汞、镉或铬。其也是良好的动脉斑块(artery plaque)溶解剂，可用于治疗与年龄相关的退化性疾病，例如阿尔茨海默症。本发明还提供了制备植酸柠檬酸化合物和/或其盐的方法。

背景技术

螯合剂是能与金属离子非常紧密地结合的小分子。一些螯合剂是容易制备的简单分子(例如乙二胺四乙酸[EDTA])。另一些螯合剂是由活器官制备的复合蛋白(例如转铁蛋白)。所有螯合剂共有的关键特性为结合到螯合剂上的金属离子是化学惰性的。因此，螯合剂的重要作用之一是使金属离子解毒和防止中毒。例如，乙二胺四乙酸(EDTA)用于治疗患有极严重的、威胁生命的血钙过多的患者，而铁螯合剂去铁胺(desferrioxamine)则用于去除长期输血累积的过量铁。虽然存在许多不同种类的螯合剂，但由于其多数具有严重的副作用，因此仅有少数可用于临床。EDTA长期以来都被认为是重要的螯合剂，然而，已知当大量和高浓度的EDTA进入血管系统时会有毒性(参见第5,114,974和第6,114,387号美国专利)。

同时，在医学领域已知植酸作为螯合剂是EDTA的替代物。植酸是所有植物种子中的成分，存在于许多谷类和种子中。虽然其极易溶于水、醇(95体积％)和丙酮，但其仅相对溶于含水丙二醇和含水的甘油，并且几乎不溶于醚、苯和己烷。植酸的水溶液为强酸性的：在66克/升时pH为0.9。虽然植酸是稳定的生物活性成分和自由基抑制剂，具有金属螯合能力和强缓冲和抗氧化性质，但其不能用作专有的旗舰产品。

在下述的发明中，将介绍一组新化合物(以下称为“植酸柠檬酸化合物”)。这些新化合物具有至少一个柠檬酸根(citrate)分子，所述柠檬酸的羟基与植酸分子的磷酸相连。所述新化合物显示出比EDTA更强的螯合作用，并且由于其具有可生物降解及无毒的特性因此具有可用于人类的优点。

发明内容

本发明提供了一组新化合物(“植酸柠檬酸化合物”)和/或它们各自的盐。这些新化合物的结构如下：

其中，R为H或柠檬酸根；并且其中至少一个R为柠檬酸根。因此，以上确定的化合物包括植酸单柠檬酸、植酸二柠檬酸、植酸三柠檬酸、植酸四柠檬酸、植酸五柠檬酸和植酸六柠檬酸。最优选的化合物是植酸六柠檬酸。各植酸柠檬酸化合物的盐包括所述化合物的Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺盐。最优选的盐是所述化合物的Ca²⁺、Mg²⁺和Ca²⁺Mg²⁺盐。

各植酸柠檬酸化合物是晶体形式的，优选是晶体粉末形式。另外，植酸柠檬酸化合物可溶于含水溶液，优选溶于水溶液。

所述植酸柠檬酸化合物是有效的金属螯合剂，其能够螯合单、二和三价离子，例如钠、钾或锂、镁、钙、铜、铁、铅、锌、铝、汞、镉和/或铬。

所述植酸柠檬酸化合物还对溶解动脉斑块和/或治疗与年龄相关的退化性疾病例如阿尔茨海默症具有治疗作用。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含植酸柠檬酸化合物或其盐和药学上可接受的载体。

本发明还提供了制备植酸柠檬酸化合物的方法。所述方法包括以下步骤：(1)将植酸的盐溶于含水溶液中；(2)向已溶解的植酸盐中加入柠檬酸和/或柠檬酸盐并搅拌，以形成植酸柠檬酸溶液；和(3)将所述植酸柠檬酸溶液结晶，以形成植酸柠檬酸化合物和/或其盐。